在上市后的第124年里，阿司匹林的临床研究依然在上新。

动脉粥样硬化性心血管病是全球发病率和死亡率均较高的疾病类型。阿司匹林作为此类患者二级预防的常用药物，在既往研究中已被证明可以有效降低死亡、心肌梗死、卒中等事件的发生率，并得到指南的推荐[1-2]。

但阿司匹林的最佳治疗剂量仍悬而未决[3]。

近日，由杜克大学卫生系统心脏病学系W. S. Jones教授领衔的研究团队在《新英格兰医学杂志》期刊发表ADAPTABLE研究的重要成果[4]。

他们发现，随机接受325mg/日和81mg/日阿司匹林治疗的动脉粥样硬化心血管疾病患者，心血管事件和大出血事件的发生均无显著差异。但81mg/日的阿司匹林治疗方案有着更好的依从性。

作为一项大规模随机对照临床研究，它的结论为动脉粥样硬化心血管疾病的二级预防提供了高质量证据的治疗方案参考。

论文及作者信息

欧洲心脏病学会指南推荐低剂量阿司匹林（75-150mg/天）作为稳定期心血管病患者的治疗方案[5]，但美国心脏病学会-美国心脏协会指南未对动脉粥样硬化性心血管病患者群体提供方案确切的阿司匹林服药推荐[6-7]。

大剂量（325mg/天）的阿司匹林是美国心肌梗死住院患者出院时常用的治疗方案[8]，小剂量（81mg/天）也是美国阿司匹林销售的常见规格和患者的服药选择。但不同中心接受阿司匹林治疗的患者治疗方案存在着较大的差异。

如何选择最合适的药物剂量，在预防心血管事件发生的同时降低大出血等不良事件的风险，是临床上迫切需要高质量证据的重要问题，而且具有重大的公共卫生效应。

对于动脉粥样硬化性心血管病确诊患者而言，325mg/天的阿司匹林治疗方案，相较81mg/天阿司匹林方案能否降低全因死亡、心肌梗死或卒中相关的住院事件的风险？需要输入血液制品的大出血住院风险是否存在不同？

Jones教授和他的同事发起的ADAPTABLE研究尝试回答上述问题。

ADAPTABLE研究将实效性方法和随机对照试验相结合，根据计算的样本量（15000例），在2016年4月-2019年6月期间，从40家中心纳入了经电子健康档案记录证实的15076例动脉粥样硬化心血管疾病患者。采用门户网站对患者进行每日阿司匹林治疗剂量的随机分组，7540例患者被分入81mg组，7536例患者被分入325mg组。

该试验的分组方案

随机对患者进行每3个月或每6个月一次的网站/电话访视，分析评估频率对患者依从性的影响。询问药物依从性、合并用药、住院情况及首要诊断和患者自主报告的研究结局，并结合多个医疗数据库进行结局的核验。

13537例患者在实验开始前已经在服用阿司匹林（85.3%为81mg/天），所以试验采用界标分析（landmark analysis）用于洗脱试验前服用阿司匹林带来的影响，避免既往治疗方案对研究结局产生干扰。

两组间结局的对比主要采用意向性分析方法，主要效果结局是至首次发生全因死亡、心肌梗死或卒中所致的住院等复合终点的时间，次要结局为冠脉血运重建、主要效果结局的各组成部分以及短暂性脑缺血发作导致的住院。主要安全性结局是需要输注血液制品的大出血所致住院。

患者群体的中位随访时间为26.2月，81mg组和325mg组分别有590例和569例患者发生了主要效果结局（风险比，1.02；P=0.75），两组患者的次要结局相仿。

81mg组和325mg组主要效果结局无显著差异

主要安全性结局亦无显著差异（风险比，1.18；P=0.41）。

两组患者大出血事件发生率无显著差异

3个月或6个月/次的随访频率对结局亦无影响。就服药依从性而言，81mg组有7.0%的患者选择停止服用阿司匹林，在325mg组中这一比例是11.1%。

且325mg组变更阿司匹林治疗剂量的比例显著高于81mg组（41.6% vs. 7.1%），325mg组接受分配剂量治疗的中位天数少于81mg组（434天 vs. 650天），接受任何剂量阿司匹林治疗的天数也更少（646天 vs. 670天）。

有意思的是，当把阿司匹林的剂量作为时间依赖性协变量时，81mg组发生主要效果结局的风险更高（风险比，1.25；95%置信区间，1.10～1.43），但作者认为，事后分析也会带来很多潜在的偏倚进而影响结论的准确性，不应对这一敏感性分析结果做过多解读。

该研究基于病人关心的临床问题（阿司匹林的服用剂量）开展，医患共同参与使得临床试验更能得到患者群体的认可和理解，增加研究的依从性和试验对患者群体的获益。

本研究在回答了重要的临床问题的同时，也存在着一定的局限性。

开放标签设计、试验前较高的81mg阿司匹林服药率、高比例的治疗方案更换、需要进一步验证的结局报告方法等因素，可能对研究的结论产生影响。研究人群的代表性和随访时间的长度也有改进的空间。

在同期发表的研究总结中，作者认为未来可以从以下几个方向对阿司匹林二级预防相关的研究进行拓展：1. 高比例的阿司匹林治疗剂量的变更是否对结局是否产生影响？2. 长期、多元化人群随访结果和本研究结果是否可能存在差异？3. 非严重并发症、小出血事件的发生率是多少？对阿司匹林服药依从性是否存在影响？

81mg/天虽被证明效果和325mg/天效果相似，但阿司匹林的日服最佳剂量还是目前难以给出答案的问题，如能完成量效关系的动态评估将会是很有趣的发现。

一刀切的指南规定在未来是否会发生变革？不同病变程度患者的个体剂量又如何去界定？不同组别的治疗方案针对单个临床结局的长期随访影响是否存在差异？动脉粥样硬化心血管病变合并脑梗死时，抗血小板治疗方案是否要做调整？阿司匹林抵抗的患者，其他类型的抗栓药物怎么选用？这些问题的最佳答案，也都暂时藏在迷雾之中。

期待着未来的大型随机对照试验能进一步深入分析阿司匹林的最佳二级预防效应，也期待着陪伴人类走过了百年风雨的小药丸，能一次又一次地焕发新生，在心脑血管疾病的防治中继续发挥作用。

参考文献

1. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-1860. doi:10.1016/S0140-6736(09)60503-1

2. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):e139-e596. doi:10.1161/CIR.0000000000000757

3. CURRENT-OASIS 7 Investigators, Mehta SR, Bassand JP, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes [published correction appears in N Engl J Med. 2010 Oct 14;363(16):1585]. N Engl J Med. 2010;363(10):930-942. doi:10.1056/NEJMoa0909475

4. Jones WS, Mulder H, Wruck LM, et al. Comparative Effectiveness of Aspirin Dosing in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021;384(21):1981-1990. doi:10.1056/NEJMoa2102137

5. Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology [published correction appears in Eur Heart J. 2014 Sep 1;35(33):2260-1]. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi:10.1093/eurheartj/eht296

6. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [published correction appears in Circulation. 2014 Dec 23;130(25):e431-2. Dosage error in article text]. Circulation. 2014;130(25):2354-2394. doi:10.1161/CIR.0000000000000133

7. Smith SC Jr, Benjamin EJ, Bonow RO, et al. AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation [published correction appears in Circulation. 2015 Apr 14;131(15):e408]. Circulation. 2011;124(22):2458-2473. doi:10.1161/CIR.0b013e318235eb4d

8. Hall HM, de Lemos JA, Enriquez JR, et al. Contemporary patterns of discharge aspirin dosing after acute myocardial infarction in the United States: results from the National Cardiovascular Data Registry (NCDR). Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(5):701-707. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000822

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