平衡之“艺”，降糖之易|中国2型糖尿病防治指南|低血糖|甘精|胰岛素

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平衡多方因素，综合有效控糖

目前成人2型糖尿病（T2DM）发病率11.2%，呈现不断增加的势头 [1] ，作为临床常用的降糖武器，胰岛素的起始治疗时机主要为生活方式干预联合口服降糖药治疗3个月后血糖仍不达标，即糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%时 [1] 。

不过，糖尿病患者在使用胰岛素类药物治疗时常常面临需要综合权衡利弊的状况：使用胰岛素确保了降糖疗效，但同时要权衡体重增加及低血糖发生风险的增加。临床亦存在一般成人T2DM患者可以使用的胰岛素不适用于特殊人群的问题，比如，对于妊娠期高血糖患者及儿童糖尿病患者，能使用的胰岛素种类有限。地特胰岛素可以帮助医患平衡以上难题。

平衡降糖有效性与安全性

地特胰岛素的降糖有效性

国内外大型研究均证实了地特胰岛素的降糖有效性。PAPA研究是一项24周、随机、开放标签、平行组试验，纳入70例使用口服降糖药治疗血糖控制不佳但未接受胰岛素治疗的T2DM患者，以1:1的比例随机分配，给予每日一次地特胰岛素或甘精胰岛素治疗[2]，研究发现，24周后，地特胰岛素组患者HbA1c下降2.9%，甘精胰岛素组HbA1c下降2.7%，HbA1c降幅相似，无统计学差异（P=NS）。两组患者空腹血糖（FPG）也均有显著下降且降幅相似，地特胰岛素组FPG下降5.4mmol/L，甘精胰岛素组下降4.4mmol/L（P=NS）。

另外，真实世界研究也显示了相似的结果，ORBIT研究[3]入组了我国近两万例因口服降糖药控制不佳而起始基础胰岛素治疗的T2DM患者，研究发现，地特胰岛素组HbA1c下降2.19%，甘精胰岛素组HbA1c下降2.17%（P=NS，地特组 vs 甘精组），中性胰岛素（NPH）组HbA1c下降2.03%（P<0.01，地特组 vs NPH组）。地特胰岛素组FPG下降4.0mmol/L，甘精胰岛素组FPG下降3.82mmol/L（P=NS，地特组 vs 甘精组），NPH组FPG下降3.43mmol/L（P<0.01，地特组 vs NPH组）。这一结果表明，在降低HbA1c和FPG方面，地特胰岛素与甘精胰岛素效果相当，且优于NPH。

地特胰岛素安全性

在安全性方面，国外一项随机、平行、多中心研究对476例T2DM患者进行为期26周的治疗，研究显示，地特胰岛素组患者较NPH组低血糖发生率降低47%，夜间低血糖发生率降低55%[4]，提示在控糖效果相当时，使用地特胰岛素的患者低血糖发生风险较NPH更低。另有COCHRANE荟萃分析对纳入2550名患者的4项为期24~52周的研究进行分析，发现地特胰岛素与甘精胰岛素安全性相似，两组低血糖事件发生风险无显著差异（风险比0.98，95% CI 0.92～1.05） [5] ，针对中国患者进行的ORBIT研究也有相同的发现 [3] 。

不仅如此，地特胰岛素还能帮助患者减小血糖波动。国外研究显示[6]，相比于甘精胰岛素，地特胰岛素的12h GIR曲线下面积（27% vs 46%）、24h GIR曲线下面积（27% vs 48%）、胰岛素水平曲线下面积的变异系数（23% vs 36%）均显著更低（P值均＜0.001），表明地特胰岛素的日间变异性更低。

平衡降糖与体重管理

胰岛素、胰岛素促泌剂等降糖治疗通常会伴随体重的增加，故治疗方案中含有促泌剂或胰岛素的患者都是存在体重增加风险的人群，体重增加进而会导致患者血压、血脂等心血管风险因素升高[7]。然而同为胰岛素，对体重的影响却不尽相同。国内外大型研究显示，相比于其他基础胰岛素，地特胰岛素具有体重优势。COCHRANE荟萃分析发现，患者随机接受地特胰岛素或甘精胰岛素治疗后，两组降糖疗效与安全性相似，但地特胰岛素组体重增加明显低于甘精胰岛素组，体重增加平均减少0.91kg（95%CI -1.21～-0.61）（图1）[5]。

图1 COCHRANE 荟萃分析：地特胰岛素引起的体重增加少

我国大规模基础胰岛素观察性研究ORBIT也显示 [3] ，地特胰岛素较甘精胰岛素和NPH治疗引起的体重增加显著更少（地特组 vs 甘精组：P=0.032；地特组 vs NPH：P<0.01）（图2）。因此，在原治疗方案中含有促泌剂，需联合胰岛素治疗的情况下，选择体重增加少的地特胰岛素可以平衡降糖疗效与体重两方因素。

*P<0.01 vs NPH

图2 ORBIT研究：地特胰岛素具有体重优势

平衡一般患者与特殊患者需求

地特胰岛素是2020年版《中国2型糖尿病防治指南》唯一推荐可用于妊娠期的基础胰岛素类似物[1]。国内外多项随机对照试验（RCT）均证实了地特胰岛素在妊娠期妇女中使用的降糖疗效和安全性[8-12]。比如韩蓁等研究结果提示，地特胰岛素可有效降低妊娠合并糖尿病患者FPG，且血糖达标时间较NPH更短（P=0.000）[9]。另外研究还发现，与NPH相比，地特胰岛素低血糖发生率显著更低（P＜0.05），提示其在孕期使用的安全性和有效性均优于NPH[9]。同时，妊娠人群胰岛素的选择需考虑与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体亲和力的问题，地特胰岛素对IGF-1受体亲和力较低，让妊娠期患者在治疗高血糖时更安心[11]。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟药品管理局（EMA）、中国国家食品药品监督管理局（NMPA）先后批准地特胰岛素应用于妊娠合并糖尿病治疗。美国妇产医师协会（ACOG）、美国内分泌医师协会（AACE）等多个协会，2020年版《中国2型糖尿病防治指南》及2014年版《妊娠合并糖尿病诊治指南》等多部指南均推荐妊娠期糖尿病患者使用地特胰岛素。此外，地特胰岛素还可以用于治疗6岁及以上的儿童和青少年患者、老年患者，适用人群广泛，可以平衡一般患者与特殊患者的治疗需求。

独特机制助力多方平衡

地特胰岛素能做到多方平衡，得益于其独特机制。地特胰岛素为澄清的中性可溶性制剂，皮下注射后不形成沉淀，是一种可溶性长效胰岛素类似物，变异性低[6]，具有良好的安全性。

地特胰岛素的肝脏机制通过恢复肝脏/外周组织的胰岛素浓度梯度，在外周组织促合成作用减弱[12]，还可以改善中枢神经系统胰岛素抵抗[13]，减少能量摄入，增加能量消耗，从而减少体重的增加。

在特殊人群治疗需求方面，尤其是妊娠期降糖，由于IGF-1功能紊乱可能引发先兆子痫、自发性流产等[14]，妊娠人群选择胰岛素时需格外考虑其IGF-1受体亲和力这一因素，这也是胰岛素分子安全性的体现。地特胰岛素对IGF-1受体具有较低亲和力，促有丝分裂能力弱[11]，在妊娠期高血糖的治疗中使用更安心，也因此得到了2020年版《中国2型糖尿病防治指南》的推荐。

小结

地特胰岛素可以平衡多方因素，在确保疗效的同时平衡了体重管理与安全性，且适用人群广泛，尤其对于妊娠期患者这一特殊群体，地特胰岛素是2020年版《中国2型糖尿病防治指南》唯一推荐可用于妊娠期的基础胰岛素类似物。所以，地特胰岛素是起始基础胰岛素治疗的平衡之选。

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.

[2]. Papa G. et al. G It Diabetol Metab. 2011;31:192-198.

[3]. Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(8):1116-1126.

[4].Hermansen K, et al. Diabetes Care. 2006;29(6):1269-1274.

[5]. Swinnen SG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(7):CD006383.

[6]. Heise T, et al.Diabetes. 2004;53(6):1614-1620.

[7]. Mattew J. O’Brien et al. JAMA Network Open. 2018;1(8):e186125.

[8]. 杨慧霞. 中国糖尿病杂志. 2015;23(4):381-384.

[9]. 韩蓁, 等. 中国糖尿病杂志. 2017;25(4):325-329.