罕见、可能危及生命的遗传疾病——原发性高草酸尿症 (PH) ，最初表现为肾脏并发症。目前，PH已知存在三种亚型（PH1、PH2和PH3），每一种都由三种不同基因之一的突变引起。RNAi疗法公司Dicerna Pharmaceuticals宣布，在研PH新药Nedosiran，在治疗PH患者中的PHYOX™2 关键临床试验中取得了积极顶线结果（来自：Dicerna公司）。
PH在研新药Nedosiran，关键临床试验PHYOX2，取得积极顶线数据
Nedosiran，是一种正在开发用于原发性高草酸尿症（PH）1、2和3型的RNAi候选药物，也是Dicerna Pharmaceuticals最先进候选药物，利用专用GalXC™ RNAi 技术平台开发。机理上，Nedosiran旨在抑制肝乳酸脱氢酶（LDH）酶的产生，该酶可催化乙醛酸代谢途径的最后一步，可以导致PH1、PH2或PH3患者草酸过量产生。
Dicerna公司正在评估研究药物Nedosiran，在所有已知PH亚型患者中的安全性和有效性，该研究药物也将作为这种罕见病PHYOX ™临床开发计划的一部分。最近，该公司宣布PHYOX试验的取得了正面顶线结果，作为一种每月1次用于治疗PH的方法。
PHYOX2试验结果表明，Nedosiran在研究中达到了主要终点，证明和安慰剂相比，草酸 (Uox) 排泄量从基线显著降低（p<0.0001）。该研究还实现了关键的次要终点，和安慰剂相比，在第90天后连续两次或多次就诊时，服用Nedosiran的患者比例显著更高，达到并维持正常或接近正常的Uox（p=0.0025）。
PH1参与者的Uox显著减少，而PH2参与者（5名Nedosiran和1名安慰剂）在该试验中显示出不一致的结果。本研究中，Nedosiran总体耐受性良好，总体不良事件（AE）特征和先前报告的PHYOX试验数据一致。
Dicerna公司执行副总裁兼首席医疗官，医学博士Shreeram Aradhye点评如下：在PH1受试者中观察到的Uox排泄减少说明，nedosiran会降低肝脏中的LDHA，并再次证实GalXC RNAi技术能够使疾病驱动基因沉默。尽管肝脏中存在LDHA抑制并且和此前的临床经验相反，但在PH2参与者中，我们看到的Uox反应的异质性表明，PH2疾病生物学比以前理解的更复杂，需要进一步评估。
PHYOX2取得顶线结果和开发
PHYOX2（临床试验编号：NCT03847909）是一项安慰剂对照、双盲、多中心、关键性研究，旨在评估nedosiran在6个月内对11个国家（包括美国、日本和欧洲国家）的6岁以上患有PH1或PH2的参与者的疗效、安全性和耐受性。参与者以2:1的比例，随机分配到每月固定1次的nedosiran或安慰剂，通过皮下注射每月给药1次。
在随机分配的35名参与者（23名使用nedosiran和12名使用安慰剂；29名PH1和6名PH2），有34名参与者在第90天后，至少进行了1次疗效评估（改良意向治疗人群；mlTT）。接受nedosiran的参与者的基线平均估计肾小球滤过率（eGFR；衡量肾功能的指标）为 89.5 mL/min/1.73 m2 (SD=37.5)，接受安慰剂的参与者为82.0 mL/min/1.73 m2 (SD=30.0)。nedosiran和安慰剂组的基线平均Uox值分别约为 1.33 mmol/天（SD=0.47）和 1.96 mmol/天（SD=0.71）。
该研究主要终点是24小时尿草酸排泄量相对于基线的百分比变化，结果表明，Nedosiran总体耐受性良好，其AE特征与PHYOX1 1 期研究和之前正在进行的PHYOX3开放标签试验中期分析观察结果一致。最常见AE是轻微的、可自行缓解的注射部分反应（2名接受Nedosiran，0名接受安慰剂）。
在接受Nedosiran参与者（13%）和接受安慰剂（42%）中，报告了3起肾结石AE。在参与试验的35名参与者中，有2名中止，1名因肾功能下降（一名接受安慰剂参与者）退出了本研究，1名因自行缓解的良性心悸而中止，被专家认为与研究药物无关。
小番健康结语：PH是一种罕见遗传病，基因研究表明，美国约有8500人受到PH影响。目前，只有一种已批准的疗法仅限于治疗PH1患者。Dicerna公司最近报告了旗下针对这种罕见病的候选新药临床开发进展，可以归纳为：研究药物Nedosiran达到主要终点，在统计学和临床上证明可以持续显著地减少尿草酸排泄！
还实现了关键的次要终点；在PH1参与者中，研究人员观察到强大功效。Nedosiran在PHYOX2试验中表现出良好的耐受性，其安全性和之前报道的PHYOX试验结论相似。以上关于PH在研新药Nedosiran的HYOX™2 关键临床试验积极顶线结果表明，GalXC™ RNAi技术以及其驱动疾病基因沉默的能力！
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