大家还记得那位因？
但某种程度上说，这位老大爷还算是幸运的，因为他患的是恶性程度相对最低、长期预后与正常人无异的惰性系统性肥大细胞增多症，所以在发作时简单对症治疗就足够了。
而一些确诊时就处于晚期（AdvSM）的患者，生存期可能只有几个月到几年，此前的治疗也如同在黑暗中摸索。缺少安全精准的特效药物，医生们也巧妇难为无米之炊，但AdvSM有着KIT D816V突变这个治疗靶标，因此靶向治疗被寄予厚望。
于是AdvSM治疗无药可用的困局，随着高选择性KIT/PDGFRA抑制剂阿伐替尼（Avapritinib）的出现被打破了，它已在美国获批用于治疗成年AdvSM患者。相比既往的治疗手段，阿伐替尼在疗效和安全性上，带来了全方位的提升。
希望越来越多的罕见病有特效药可用
清除肥大细胞，一点都不容易
系统性肥大细胞增多症的“病根”，就是肥大细胞异常克隆性增殖，并且大规模浸润到皮肤或全身各处组织器官，导致表现不同、程度差别显著的症状，而AdvSM患者甚至出现危及生命的器官损伤。
因此对系统性肥大细胞增多症的治疗，可以分成简单对症和特异性治疗两大部分，前者顾名思义就是缓解症状，主要使用抗组胺药、非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素等拮抗肥大细胞介质，而后者就是设法清除肥大细胞[1]。
清除肥大细胞的疗法，又可以根据用药性质划分成两个时代：非酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的干扰素-α、克拉屈滨等药物，以及各种多靶点TKI类药物，但这些药物的实战表现……说是“万古如长夜”都不过分。
像干扰素-α、羟基脲等药物，治疗的客观缓解率（ORR）还不到20%，羟基脲甚至考过鸭蛋[2]；被批准治疗多发性硬化的克拉屈滨能诱导肥大细胞凋亡，让不少患者症状得到缓解，但它也会导致骨髓造血抑制，大多数患者会出现重度白细胞减少，感染风险大幅增加[3]。
杀敌的时候不能滥杀太多无辜
由于可靶向KIT激酶，伊马替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）曾被寄予厚望，但AdvSM标志性的KIT D816V突变位于17号外显子上，它启动激酶活化环（Activation Loop）开关后，KIT激酶就处于激活状态，导致伊马替尼等II型TKI治疗不敏感。
因此在临床前或临床研究中，伊马替尼对AdvSM的治疗价值都很有限，只有对KIT D816V野生型的少数患者，例如突变在KIT 11号外显子上的患者，伊马替尼才有较好的治疗获益，其它II型TKI类药物的表现也都差不多。
可靶向KIT、PDGFRA、VEGFR、FLT-3等多个位点的I型TKI药物Midostaurin，在临床研究中体现了一定疗效，治疗的ORR为60%，患者中位总生存期（OS）达到28.7个月，中位无进展生存期（PFS）为14.1个月。虽然Midostaurin的疗效数据可观，但可能由于靶点太多，治疗副作用也很大，多数患者要减量服药[4-5]。
Midostaurin此后被美国FDA批准用于治疗AdvSM，然而其临床研究中用于评价是否达到缓解的标准，是较早提出的改良Valent标准（2007年版），主要参考WHO诊断标准中AdvSM患者的“C发现”，如肥大细胞浸润、类胰蛋白酶水平等，并未充分考虑肥大细胞侵袭导致的全身组织器官损伤是否得到恢复。
因此FDA开展的一项后续分析显示，如果根据此后2013年骨髓增生性肿瘤研究与治疗国际协作组（IWG-MRT）和欧洲肥大细胞增多症研究网络（ECNM）制定的缓解新标准评价疗效，那么Midostaurin治疗的缓解率（完全+部分缓解+临床症状改善）只有28%，能从治疗中获益的患者并不多[6]。
所以精准、高效、安全地治疗系统性肥大细胞增多症，确实是个不容易的目标，不过“江山代有才药出”，阿伐替尼这个新型靶向药，就有望做到这一点。
向两大罕见靶点进击
伊马替尼、Midostaurin等药物的经验显示，能够高选择性抑制KIT激酶、且不惧KIT D816V突变的新型靶向药，才有望打破AdvSM的治疗困局。而阿伐替尼从设计之初，就被定位为高选择性抑制KIT、PDGFRA两种激酶的I型抑制剂。
抑制这两种激酶的关键，则是破解位于激酶活化环上的特定突变，比如KIT D816V、PDGFRA D842V等，这样才能应对胃肠道间质瘤（GIST）、系统性肥大细胞增多症患者中，制约原有TKI疗效的各种突变。
临床前研究数据显示，阿伐替尼抑制KIT D816V等突变的能力，不仅远好于伊马替尼等II型抑制剂，也比Midostaurin更胜一筹，而且由于精准靶向KIT、PDGFRA，不靶向其它位点，阿伐替尼还不会像Midostaurin一样导致较多的治疗副作用[7]。
阿伐替尼在临床前研究中，抑制KIT D816V突变的效果相对最好
（图片来源：Science Translational Medicine）
在治疗同属罕见癌症的GIST时，阿伐替尼的机制优势，成功转化为临床研究的出色疗效和安全性，拿下了首个适应证。不过由于系统性肥大细胞增多症的分型复杂，阿伐替尼的相关临床研究，也要根据分型分别开展。
阿伐替尼捷报频传，治疗实现全方位获益
从2016年美国血液学会（ASH）年会上，公布的EXPLORER研究治疗AdvSM患者数据开始，阿伐替尼在系统性肥大细胞增多症治疗中的临床研究，就不断传来让人惊喜的好消息，接连更新的数据为阿伐替尼的使用奠定了基础。
EXPLORER研究中最初12名患者的初步疗效评价显示，阿伐替尼能够有效清除骨髓内的肥大细胞、深度降低类胰蛋白酶（Tryptase）和KIT D816V突变等位基因分数等关键指标，并显著改善患者的营养吸收不良、皮疹、脾大等临床症状[8]。
阿伐替尼能显著降低骨髓内的肥大细胞数量
（图片来源：ASH 2016）
2017年ASH年会公布的数据显示，根据相对更权威的IWG-MRT-ECNM标准，阿伐替尼治疗18例患者的缓解率为72%（不含临床症状改善患者则为56%），比Midostaurin治疗28%的缓解率明显更高。
接受阿伐替尼治疗的患者，自我报告的症状评分和生活质量也显著改善。系统性肥大细胞增多症导致的症状复杂多样、患者个体情况差异也比较大，所以患者报告治疗体验好，也是反映阿伐替尼治疗获益的重要指标[9]。
2019年的欧洲血液学会（EHA）年会上，阿伐替尼治疗的缓解率数据更新为77%（30例患者），74%的患者缓解持续时间≥12个月，体现了深度、持久的疗效，而且接受过Midostaurin治疗的患者也有大部分可达到缓解[10]，2020年的更新数据显示，阿伐替尼治疗AdvSM患者整体中位OS为46.9个月[11]。
EXPLORER研究中阿伐替尼治疗53例疗效可评估患者的中位OS
（图片来源：ASH 2020）
交出这一系列惊艳疗效数据的同时，阿伐替尼治疗还体现了良好的安全性，患者报告的治疗后出现的不良事件（TEAEs）中，绝大多数非血液学TEAEs都程度轻微，3-4级非血液学TEAEs发生率均不到5%，仅4%患者（3/69）因TEAEs停药。
在这项临床早期研究中，阿伐替尼在各方面的表现都堪称出色，但正如研究名EXPLORER（“探索者”）的含义一样，这还只是阿伐替尼探索系统性肥大细胞增多症治疗的开始。
2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上，阿伐替尼用于AdvSM患者的II期注册临床研究PATHFINDER公布了初步数据：阿伐替尼治疗的缓解率达到75%，而且从开始治疗到实现缓解，中位时间只有2个月，再次体现了阿伐替尼快速见效、持久缓解的疗效，患者的各种临床症状和关键检查指标也显著改善[12]。
PATHFINDER研究中阿伐替尼治疗的缓解情况
（图片来源：AACR 2021）
在针对预后较差、治疗需求迫切的AdvSM全力进击的同时，阿伐替尼用于惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）、冒烟型系统性肥大细胞增多症（SSM）两类亚型患者的临床研究PIONEER也已经启动。
虽然与AdvSM患者相比，ISM/SSM患者预后相对较好，平均生存期与正常人差别不大，但肥大细胞异常增多导致的各种皮肤、胃肠道、神经系统症状，仍然会严重影响患者的生活质量，一部分患者也有病情继续恶化的可能[13-14]。
PIONEER研究现有的疗效数据显示，阿伐替尼能够有效清除肥大细胞、减轻ISM/SSM患者的症状负担、较安慰剂显著提升患者生活质量，且治疗同样有着良好的安全性和耐受性[15]。
阿伐替尼能改善患者各项症状
（图片来源：ASH 2020）
总而言之，不管是对生存期有限、迫切等待新药的AdvSM患者，还是被症状所困扰、生活质量不理想的ISM/SSM患者，阿伐替尼的治疗价值都已经充分展现了。未来更大样本量、更长时间随访的研究，相信还会为阿伐替尼在系统性肥大细胞增多症中全面出击、确立优选治疗方案的地位添砖加瓦。
参考资料：
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2.Lim K H, Pardanani A, Butterfield J H, et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: Outcome analysis and response prediction during treatment with interferon‐alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2‐chlorodeoxyadenosine[J]. American Journal of Hematology, 2009, 84(12): 790-794.
3.Barete S, Lortholary O, Damaj G, et al. Long-term efficacy and safety of cladribine (2-CdA) in adult patients with mastocytosis[J]. Blood, 2015, 126(8): 1009-1016.
4.Gotlib J, Kluin-Nelemans H C, George T I, et al. Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 374(26): 2530-2541.
5.DeAngelo D J, George T I, Linder A, et al. Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial[J]. Leukemia, 2018, 32(2): 470-478.
6.Shomali W, Gotlib J. Response Criteria in Advanced Systemic Mastocytosis: Evolution in the Era of KIT Inhibitors[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(6): 2983.
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9.Gotlib J R, Radia D, DeAngelo D J, et al. Avapritinib, a potent and selective inhibitor of KIT D816V, improves symptoms of advanced systemic mastocytosis (AdvSM): analyses of patient reported outcomes (PROs) from the phase 1 (EXPLORER) study using the (AdvSM) symptom assessment form (AdvSM-SAF), a new PRO questionnaire for (AdvSM)[J]. Blood, 2018, 132: 351.
10.Radia D, Deininger M W, Gotlib J, et al. S830 AVAPRITINIB, A POTENT AND SELECTIVE INHIBITOR OF KIT D816V, INDUCES COMPLETE AND DURABLE RESPONSES IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED SYSTEMIC MASTOCYTOSIS (ADVSM)[J]. HemaSphere, 2019, 3(S1): 368.
11.Gotlib J, Radia D H, George T I, et al. Pure pathologic response is associated with improved overall survival in patients with advanced systemic mastocytosis receiving avapritinib in the phase I EXPLORER study[J]. Blood, 2020, 136(Suppl 1): 37-38.
12.Deangelo D J, Reiter A, Radia D, et al. Abstract CT023 PATHFINDER: Interim analysis of avapritinib (ava) in patients (pts) with advanced systemic mastocytosis (AdvSM)[J]. Cancer Research, 2021, 81(13 Supplement): CT023.
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15.Akin C, Elberink H O, Gotlib J, et al. Results from PIONEER: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of avapritinib in patients with indolent systemic mastocytosis[J]. Blood, 2020, 136.
本文作者丨谭硕
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