慢性乙肝病毒感染，通常会产生高病毒DNA滴度和高水平病毒蛋白，它们都与发生多种严重肝脏并发症相关，包括LC和HCC。乙肝病毒是一种双链DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒。到目前为止，对这个领域的持续研究发现，慢性HBV感染所导致的包括LC或HCC作用机理主要和炎症有关。

乙肝尚未满足领域，RNA干扰（RNAi），带来新药开发方向

虽然，目前全球已有了预防性乙肝疫苗的广泛接种，而且已实现有效预防HBV感染，但这个领域依然还没有有效治愈（主要指临床治愈）乙肝病毒感染的方法。目前来看，科学家已有朝着研究宿主对乙肝病毒复制的复杂代谢反应进行研究，这么做的目的是，用来发现对抗HBV感染新的潜在治疗药物靶点。

全球已有两种方法获批，其中，核苷与核苷（酸）类似物（NA）作用机理是，通过抑制具有逆转录酶功能的HBV聚合酶的酶促功能，起到有效对抗HBV作用，这种方法已经在临床研究中被广泛证明，可以导致血清HBVDNA减少。

最早的NA是拉米夫定，其后药物开发的是阿德福韦、替比夫定等，随着这些NA陆续获批上市，它们也被广泛进行临床研究，而且发现它们属于耐药屏障相对较低的NA药物。NA开发之后，最为明显的不足是其长期使用之后，通常会导致耐药，一些耐药突变还可能会导致对其他NA药物的交叉耐药性，这也在很大程度上，把开发NA药物的优势给消除掉。

因发现RNAi机制而获奖

正如上面小番健康所介绍，NA药物开发至今，已经被科学家广泛证明可以有效降低血清HBVDNA水平，但NA药物在对慢性HBV患者的的肝病进展或特异性免疫抑制方向影响均相对有限。RNA干扰（RNAi），是由美国两位科学家发明（安德鲁·菲尔(Andrew Z.Fire)和克雷格·梅洛(Craig C.Mello），这二位科学家也因发现RNA干扰现象，获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖！（他们分别来自美国斯坦福大学医学院和麻省理工大学医学院）。

值得一提的是，RNA干扰应用领域十分广泛，并且包括在治疗慢性乙肝方向，有助于开发新型药物。RNA干扰作用机理是，通过指导mRNA降解和翻译抑制，进而以调节基因的表达，因此，科学界也把RNAi称为基因沉默疗法。

到目前为止，科学家认为基于RNAi基因沉默疗法是治疗慢性HBV感染的潜在有效方法，相较于NA药物，RNA干扰药物具有某些优势。科学家在选择以RNAi抗病毒治疗时，最常见遇到的问题是，选择在目标序列中具有点突变或缺失的逃逸突变体，这些突变体可能会消除RNAi的活性。当然，这种问题主要针对的是复制聚合酶缺乏校对活性，并且容易产生突变体的RNA病毒。

之所以称其为基因沉默疗法，主要是源于应用RNAi技术后，可特异性地剔除或关闭特定基因表达，因此RNAi也可以被广泛使用于传染病或恶性肿瘤的基因治疗方向。目前，国内外应用RNA干扰技术开发乙肝新药的药企或科研院校也不在少数，RNAi也在2001年被科学杂志评为十大科学进展之一。

小番健康结语：许多这样问，已有NA药物，科学家为什么还要开发其他非彻底治愈药物呢？第一，乙肝病毒生命周期十分复杂，目前科学家已经深入探索到几个重要步骤，NA药物主要可以抑制其中一个步骤，而RNAi和NA抑制机理不同，若组合多靶点进行，则有助于实现优于单一疗法（NA）结果。

当然，RNAi技术在应用于HBV领域时，也会遇到问题，例如，RNAi疗法使用后同样会遇到逃逸突变病毒发展，因此，RNAi开发乙肝创新药时，科学家会以防止选择抗RNAi的乙肝病毒突变体为开发目标。其次，RNAi疗法也需要关注可能导致体内毒性的脱靶效应。国内外已有许多药企或科研院校科学家正使用RNAi开发乙肝新药，并将其推向临床研究中。