撰文 | 言笑

药物成瘾（Drug addiction）是指由于药物长期与机体相互作用，导致机体发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，一旦停止用药将造成机体的严重不适感和/或心理上的迫切需求，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。药物成瘾对个体、家庭和社会危害极大，想从根源上解决成瘾问题，我们迫切需要知道这些物质在大脑中的具体作用机制。

可卡因（Cocaine）是目前已知的最容易上瘾的物质之一，它通过干预大脑多巴胺（Dopamine, DA）在神经元的传递，调控多巴胺的水平（DA水平增加是所有成瘾药物的典型特征【1】）刺激大脑皮层，进而产生兴奋和愉悦感，最终使人沉迷而欲罢不能。研究表明，可卡因还可以通过抑制血清素（5-羟色胺, 5-HT）转运蛋白SERT改变纹状体中5-HT水平；使用药物降低前脑中的5-HT会增强可卡因成瘾【2】，说明5-HT系统可能与药物成瘾有关，但目前其相关神经回路和潜在的细胞机制尚不清楚。

2021年9月10日，来自瑞士日内瓦大学的Christian Lüscher团队在Science杂志上在线发表了题为Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction的研究论文。研究人员发现，可卡因通过结合血清素转运蛋白SERT阻碍5-羟色胺（5-HT）的重吸收，造成细胞外5-HT水平增高，进而激活5-HT1B受体并诱导眶额皮质（orbitofrontal cortex，OFC）末端突触前抑制，降低在OFC-DS（Dorsal striatum，背侧纹状体）突触处诱导突触后增强的可能性，最终驱动强迫性觅药行为。

这篇论文通过详实的数据揭示了血清素调控药物成瘾的神经机制，为相关治疗药物开发提出了新的靶点和治疗机制，为此同期Science配发了专门评述：Increased serotonin prevents compulsion in addiction。

为了探究5-TH的调节作用，该研究中引用了SERT Met172敲入（SertKI）小鼠模型【3】。SertKI小鼠中SERT失去了与可卡因结合的能力，因此，通过腹腔注射可卡因（15 mg/kg ip）不会引起小鼠背侧纹状体（Dorsal striatum, DS）中5-HT的改变（图1）。随后研究人员进行了可卡因自我注射（cocaine self-administration (SA)）实验，主要分为两个阶段：Acquisition sessions-通过训练使小鼠获得通过按钮进行可卡因SA的能力（每次注射0.5 mg/kg）；Punishment sessions-给予小鼠0.2 mA足部电击（共4次）。检测结果显示，SertKI和野生型（WT）小鼠在获得（学习）阶段没有表现出任何差异。然而，加入惩罚后，两组小鼠可卡因SA行为发生了明显改变，作者将这些小鼠归类为“放弃者”（SA减少）和“坚持者”（SA增加）。在25只SertKI小鼠中，14只（56%）被归类为“坚持者”，而同窝对照的26只WT小鼠中仅有3只（12%）被归类为“坚持者”，说明SertKI小鼠表现出更强的强迫性可卡因SA行为。

图1. 腹腔注射可卡因后检测小鼠DS中5-TH的变化情况

接下来，作者让小鼠接受光遗传学控制的多巴胺神经元自我刺激（optogenetic DA neuron self-stimulation, oDASS，诱导神经元适应性，模拟药物成瘾），并使用西酞普兰（选择性5-HT再摄取抑制剂）上调5-HT水平。作者观察到，无论是否使用药物，所有小鼠在学习阶段的行为表现没有差异，引入惩罚后小鼠行为发生改变。在26只西酞普兰治疗的小鼠中，只有4只（15%）被归类为“坚持者”，而在对照治疗组中，60%是“坚持者”，说明西酞普兰可以减少小鼠强迫性oDASS。

已有研究表明oDASS主要是由OFC到DS的传入神经的突触增强所驱动的【4】，那么可卡因SA是否是同样的机理。如图2所示，作者选择性地刺激了OFC-DS投射，通过刺激DS脑切片中的神经末端来诱发兴奋性突触后电流（EPSC）。结果显示，“坚持者”的AMPA/NMDA比率显著高于可卡因SA 和oDASS的“放弃者”，说明OFC-DS通路增强是由AMPA受体数量增加而引起的。随后，作者检测了5-HT对OFC-DS通路突触传递的影响。5-HT（4 μM）浸泡可诱导兴奋性传递的突触前抑制，该作用可以被5-HT1B受体拮抗剂NAS181（20 μM）阻断，但不能被 5-HT1A受体拮抗剂WAY100635 (1 μM) 阻断。进一步分析发现，突触前抑制主要是由于谷氨酸释放概率降低造成的。

图2. 5-HT调控OFC-DS通路

为了探究5-HT诱导的突触前抑制与强迫性可卡因SA之间的因果关系，作者在靶向DS的OFC神经元中特异性地敲除了5-HT1B受体。随后在5-HT1B受体缺失的小鼠中进行了可卡因SA实验。与之前的结果一致，在学习阶段，5-HT1B受体缺失组与对照组没有明显差异；惩罚阶段，小鼠可卡因SA行为发生改变，与对照组（13%）相比，5-HT1B缺失小鼠中“坚持者”的比例更高（57%），说明5-HT1B受体缺失后促进强迫性可卡因SA。

最后，研究人员对实验结果进行了分析和讨论：在WT小鼠中，可卡因与SERT结合阻断5-HT 再摄取，造成细胞外5-HT水平增高，进而激活5-HT1B受体并诱导OFC末端的突触前抑制，降低OFC-DS突触诱导突触后增强的可能性，最终驱动强迫性觅药行为；在 SertKI 小鼠中，可卡因不能与 SERT 结合，细胞外 5-HT 不受可卡因注射的影响，未经历突触前抑制的OFC-DS传递可能会增加LTP诱导的可能性，最终表现为为更高比例的强迫性觅药个体；在5-HT1B基因敲除小鼠中，虽然可卡因仍然抑制5-HT再摄取，但OFC-DS传递并未受到抑制，因此有利于LTP诱导。作者认为这一突触机制有助于克服目前5-HT再摄取抑制剂治疗所面临的局限性，也有助于设计选择性的激动剂治疗成瘾。

原文链接:

https://science.org/doi/10.1126/science.abi9086

参考文献

[1] C. Lüscher, M. A. Ungless, PLOS Med. 3, e437 (2006).

[2] Y. Pelloux, R. Dilleen, et.al, Neuropsychopharmacology 37, 2505–2514 (2012).

[3] B. J. Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 3785–3790 (2011).

[4] V. Pascoli et al., Nature 564, 366–371 (2018).

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