癌症精准治疗的进步，让越来越多的患者能够用上精准、高效的新型治疗手段。比如高选择性KIT/PDGFRA抑制剂阿伐替尼（Avapritinib）的临床研究大获成功，就让晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）的治疗实现了一次飞跃。
一种疾病的诊疗进入了新时代，那很多事情也需要与时俱进。随着AdvSM的神秘面纱被逐渐揭开，对患者开展的各种检测，就得顺应精准靶向治疗的要求，不限于既往只检测KIT D816V突变、血清类胰蛋白酶等“经典项目”。
更全面、更完善的基因检测，不仅能够帮助医生更好地使用阿伐替尼这个治疗新选择，还能结合近年来最新的评估模型，对精准分析患者的预后发挥重要作用。“精准治疗，检测先行”，也应该成为AdvSM诊疗的座右铭啦。
用各种精准检测手段指导临床诊疗
KIT D816V突变，只是这种疾病特征的一部分
医学教科书在描述很多疾病时，往往都会坦率地承认“本病发病机制不明”，系统性肥大细胞增多症就属于这类疾病。就连患者突变阳性率80%的标志性KIT D816V突变，科学家和医生们也还没彻底搞明白。
KIT D816V突变是系统性肥大细胞增多症重要的诊断标准，也是阿伐替尼、Midostaurin等靶向药物的主要靶标，但它的具体发生机制仍未阐明。而且有多项研究数据显示，KIT D816V突变的影响范围并不局限于肥大细胞。
像是AdvSM患者常伴发的血液系统肿瘤（即SM-AHN）中，患者的造血干细胞、祖细胞，乃至中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，都可能检出KIT D816V突变[1]。KIT D816V突变发生得越早，对血液系统的影响程度可能就越深越广[2]。
而在信号通路层面，KIT D816V突变可能激活PI3K、STAT3/5、RAS、JAK2等一系列下游通路，促进肥大细胞的异常克隆性增殖、生存和侵袭。还有研究显示，KIT D816V突变可能使肥大细胞持续大量释放白介素-6（IL-6），导致细胞因子风暴[3]。
SM是一种多突变疾病
（图片来源：Blood）
不过，系统性肥大细胞增多症其实是一种“多突变疾病”，除标志性的KIT D816V突变外，约90%的AdvSM患者还可能检出多种体细胞突变，其中SRSF2、ASXL1、RUNX1和DNMT3A等突变（S/A/R/D），已被证实与患者不良预后有关[4-5]。
最新版美国NCCN临床实践指南建议，对疑似系统性肥大细胞增多症患者，诊断中除检测KIT D816V突变外，还应至少检测S/A/R三种体细胞突变，必要时应考虑应用二代测序（NGS），为评估患者预后提供重要信息。
另一个系统性肥大细胞增多症检测的“经典项目”，就是血清类胰蛋白酶了，它也是疾病诊断标准之一，但临床中的检测比例并不高，而且专门评估类胰蛋白酶水平与患者预后关系的研究还很少[6]，也期待未来能有更多专业人员关注类胰蛋白酶检测，从而提高系统性肥大细胞增多症的确诊率，实现诊断新进展。
但要想准确评估系统性肥大细胞增多症患者的预后，检测KIT D816V突变、血清类胰蛋白酶和体细胞突变，可能也还是不够的。随着医学对这种疾病认识的逐渐深入，新的预后评价模型也在不断涌现。
完善各项检查，真正用好预后模型
首先复习一个知识点：系统性肥大细胞增多症分为惰性（ISM）、冒烟型（SSM）、侵袭性（ASM）、伴发血液系统肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）五个亚型，其中后三种被纳入晚期（AdvSM）范畴。从这些亚型的名字，就能看出疾病临床特征和患者预后的差异。
由于系统性肥大细胞增多症的发病率低，生存分析也比较少。既往数据显示ISM患者的预期寿命与同龄健康人差异不大，只有极少数患者有疾病进展甚至恶变风险[7-8]；SSM患者的中位总生存期（OS）约为120个月，比ISM患者显著偏短[9]。
而AdvSM患者的整体预后，在靶向KIT D816V突变的阿伐替尼、Midostaurin等药物获批前确实非常糟糕。2009年的一项分析显示，ASM患者中位OS约为41个月，SM-AHN患者中位OS为24个月，MCL患者中位OS更是只有2-4个月[7]。
各亚型SM患者与同龄健康人预期寿命的差异
（图片来源：Blood）
对比一下阿伐替尼EXPLORER研究中的数据，全部AdvSM患者的中位OS为46.9个月，此前预后最差的MCL患者（13例）3年生存率达到76%，SM-AHN患者3年生存率也有62%，就能看出精准靶向治疗对AdvSM患者有多重要[9]。
不过在判断系统性肥大细胞增多症的预后时，除患者所属的疾病亚型外，医生往往还需要结合上文提到的体细胞基因突变，以及类胰蛋白酶、血红蛋白、血小板等实验室检测指标，来进行全面的分析。
国外学者已提出多个系统性肥大细胞增多症的预后模型，纳入的指标各有不同，预测的准确性也有差异。其中2020年由西班牙学者初步提出，并于2021年完善和验证的全球肥大细胞增多症预后评分（GPSM）系统，具有较高的实用价值。
这项模型分为无进展生存期（GPSM-PFS）和总生存期（GPSM-OS）两套评价体系，以400余例患者的实验室检查指标和S/A/R/D四种体细胞突变情况，制订了如下表所示的评分体系，具体纳入的指标和Cut-off值为：
现行GPSM系统
GPSM-PFS/OS评分虽然未纳入KIT D816V突变状态（也未纳入突变等位基因分数/VAF），但在850余例患者中进行的验证显示，它对患者PFS、OS的预测价值都是现有评分模型中相对较好的，且骨髓活检也不是必需信息，使用更方便[10]。
不过现行的世卫组织系统性肥大细胞增多症诊断标准中，还没有纳入碱性磷酸酶、β2-微球蛋白、S/A/R/D体细胞突变等项目。要想在临床实践中用好GPSM-PFS/OS等模型，就需要充分的医患沟通，尽量完善相关检查。
千里之行，始于足下
以准确检测指导精准治疗，是癌症治疗发展的必然趋势，不过系统性肥大细胞增多症的治疗手段还不多，以检测指导诊疗一时难以实现。例如在NCCN临床实践指南当中，这样的推荐只有一条——KIT D816V突变阴性患者可选用伊马替尼。
对KIT D816V突变阳性的AdvSM患者，阿伐替尼、Midostaurin两种药物都被推荐为优选方案（Preferred Regimen），但暂时还不能进一步明确哪些患者能从治疗中显著获益，这就需要开展后续研究来分析。
至于预后相对较好、但因各种症状而生活质量受损的ISM/SSM患者，阿伐替尼等新型靶向治疗能否改变疾病进程、带来长久获益，同样也需要临床研究和长期随访来证实，但从临床早期研究的初步结果来看，前景是非常可期的。
千里之行，始于足下，学习系统性肥大细胞增多症的诊疗，现在开始也并不晚，甚至可以说在这个日新月异的瘤种中，所有人都是从零开始。多学一点，就能多前进一步，减少漏诊误诊、用好现有治疗嘛。
参考资料：
1.Garcia-Montero A C, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients[J]. Blood, 2006, 108(7): 2366-2372.
2.Martelli M, Monaldi C, De Santis S, et al. Recent advances in the molecular biology of systemic mastocytosis: implications for diagnosis, prognosis, and therapy[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(11): 3987.
3.Tobío A, Bandara G, Morris D A, et al. Oncogenic D816V-KIT signaling in mast cells causes persistent IL-6 production[J]. Haematologica, 2020, 105(1): 124-135.
4.Jawhar M, Schwaab J, Schnittger S, et al. Additional mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a high-risk group of patients with KIT D816V+ advanced systemic mastocytosis[J]. Leukemia, 2016, 30(1): 136-143.
5.Muñoz-González J I, Alvarez-Twose I, Jara-Acevedo M, et al. Frequency and prognostic impact of KIT and other genetic variants in indolent systemic mastocytosis[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2019, 134(5): 456-468.
6.Matito A, Morgado J M, Alvarez-Twose I, et al. Serum tryptase monitoring in indolent systemic mastocytosis: association with disease features and patient outcome[J]. PLoS One, 2013, 8(10): e76116.
7.Lim K H, Tefferi A, Lasho T L, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors[J]. Blood, 2009, 113(23): 5727-5736.
8.Escribano L, Álvarez-Twose I, Sánchez-Muñoz L, et al. Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2009, 124(3): 514-521.
9.Gotlib J, Radia D H, George T I, et al. Pure pathologic response is associated with improved overall survival in patients with advanced systemic mastocytosis receiving avapritinib in the phase I EXPLORER study[J]. Blood, 2020, 136(Suppl 1): 37-38.
10.Muñoz-González J I, Álvarez-Twose I, Jara-Acevedo M, et al. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study[J]. The Lancet Haematology, 2021, 8(3): e194-e204.
本文作者丨谭硕
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