富商挚爱“不老药”NAD+研究再发力！消炎护肝逆转非酒精性脂肪肝|炎症|纤维化|细胞|肝损伤|脂肪肝

本文关键词：NAD+；NR；脂肪肝；NMN；李嘉诚

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常言道：“肝好人不倒”。肝脏作为人体重要的器官，承担着调控药物代谢、辅助脂质消化以及维生素储存等诸多功能[1]，夜以继日，可谓劳苦功高。然而，由于饮酒、肥胖、衰老相关疾病（如2型糖尿病）的影响，肝脏很难保持多年如一的状态[2]，在不痛不痒中，走上下坡路。

对于这一疾首痛心的现象，堪称“机体代谢调控扛把子”的NAD+逆光而来。近日，一项刚刚被著名杂志《Journal of Biological Chemistry》接收的研究表明，当特异性破坏肝脏内NAD+合成通路后，实验小鼠陆续患上非酒精性脂肪肝（NAFLD），而这一症状在补充NAD+前体后，得到奇迹般逆转[3]。

图注：目前该项研究正以预印文形式发布，尚未正式刊登

肝脏“杀手”——非酒精性脂肪肝（NAFLD）

作为全球最常见的肝病病因，非酒精性脂肪肝（NAFLD）在人群中的发病率约为25%-45%[4]，是人类健康的重要杀手。多年来，医学界对NAFLD的研究也是如火如荼，《JAMA》、《新英格兰医学杂志》等医学类顶级期刊都曾专门发文，系统性探讨该疾病的病因及治疗方法[5, 6]。

当下研究认为，NAFLD可能与包括代谢、遗传等在内的多种因素有关[7]，而由于脂质和糖代谢失调，促使脂肪异常堆积于肝脏组织，被认为是导致NAFLD的重要导火索[8]。

异常累积的内脏脂肪会分泌大量炎症因子，形成促炎环境，直接引发肝组织的细胞受损，而“受了伤”的肝脏细胞也再无暇顾及氧化应激、未折叠蛋白反应失调（导致内质网应激受损）等有害过程，细胞凋亡被异常阻滞，导致肝损伤与纤维化，并可能引发癌症[9]。

除了饮食与运动干预[10]，在药物治疗NAFLD上，尽管部分人体临床研究表明，维生素E或吡格列酮（一种胰岛素增敏剂）存在一定益处[11, 12]，但由于治疗效果欠佳（治愈率均在50%以下），加之潜在的副作用[13, 14]，至今FDA也未批准任何一种药物正式用于NAFLD的临床治疗[15]。

可以说，在寻觅NAFLD良药的征途中，我们任重道远。

NAD+稳态受损，肝脏问题找上门

早前多数试验发现，罹患NAFLD后，啮齿动物肝脏组织的NAD+水平大幅下降，推测NAD+代谢可能与NAFLD恶化息息相关[16-18]。而本次研究通过特定小鼠模型，更是笃定了组织内正常NAD+水平对维持肝脏稳态的重要意义。

借助基因工程技术，研究人员特异性敲除了小鼠肝脏内NAMPT酶（肝脏中NAD+合成的主要依赖酶）表达基因，这群HNKO(Hepatocyte-specific Nampt KnockOut)小鼠的肝脏NAD+稳态被全面破坏：不仅“断了”NAMPT合成路，NAD+其他合成途径的相关酶（如NMNAT）也发生下降，且NAD+消耗酶PARPs还反向增加。

没了源头活水来，还反倒开闸放水，这NAD+的稳态算是走到了头。

图注：敲除关联基因后，NAD+稳态被彻底破坏

随之而来，研究人员发现，相比野生型，HNKO小鼠的肝脏内更易发生成纤维细胞过度增殖，导致肝脏出现纤维化，组织炎症水平大幅飙升，部分区域甚至出现坏死现象。

图注：HNKO小鼠出现肝脏纤维化与局域坏死现象，炎症水平被大幅上调

并且，在HNKO小鼠的肝脏线粒体内，SOD（超氧化物歧化酶）与GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶）表达下降，这表明NAD+不足可能导致小鼠体内对ROS的清除能力下降。

更糟糕的是，在诱导呼吸实验中，HNKO小鼠的最大呼吸量被检测到下降约20%，这足以证明，小鼠的线粒体功能已经受到损害。

图注：相比野生型小鼠，HNKO小鼠肝脏的最大呼吸能力明显下降

进一步对比组间测序数据，因NAD+水平差异，HNKO与野生型小鼠的肝脏基因差异竟最高超过2000个！同时，两组小鼠的蛋白质表达也有近百处不同，多数与细胞结构维持密切相关。

从基因到蛋白质表达，NAD+供应不足可谓扰乱全盘，导致HNKO小鼠肝脏发生重大损伤。

图注：HNKO组小鼠的肝损伤与肝脏转录组、蛋白质组的重大变化有关

NAD+前体扭转乾坤，

NR脱颖而出登顶折桂

既然NAD+下降直接造成了肝脏的炎症与损伤，那是否代表，只要及时补足NAD+或其前体，就能改善甚至逆转NAFLD发生？

答案是还真行！当给予HNKO小鼠NAD+前体——NR或NA，仅仅三周时间，小鼠们的肝脏损伤就得到显著改善：纤维化程度被减轻，炎症水平大幅下调，坏死现象也消失得无影无踪。这一切都归益于补充NR或NA后，小鼠肝脏内NAD+被重新拉回正常水平（笔者注：NR与NA都能绕过NAMPT，通过其他途径合成NAD+）。

图注：补充NR或NA后，恢复了小鼠肝脏NAD+水平，并改善肝脏损伤

不过，相比之下，利用NR恢复NAD+的效果要更好，原因便在于NR能通过合成NMN高效生成NAD+，而NA则需在NAPRT、NMNAT等酶催化下，才能“化身”NAD+，不仅要经过多个中间体，反应中的关键酶在生物体内的活性也极低[19]。

图注：NAD+与其主要前体的转化反应（时光派独家整理）

能以十倍效果提升NAD+水平的NR，改善了肝脏组织内线粒体结构、细胞骨架，并能恢复多种氧化还原酶的丰度，全方位、多角度“关爱”肝脏。疾病无情，NR有爱，有了NR护航，小鼠们再也不用怕“伤肝”。

图注：NR使得HNKO小鼠肝脏内多种蛋白丰度正常化

时光派点评

补充NAD+前体能“护肝”，已不是“新”闻，早在2019年的一项研究中，NAD+前体物质NMN就被发现能改变肝代谢：NMN通过下调乙醇诱导的过表达基因，并恢复细胞外信号调节激酶转导，成功“解酒护肝”，对治疗酒精性脂肪肝具有重要意义[20]。而本次研究更是表明，无论你喝不喝酒，肝脏有了难题，补充NAD+前体都能助其重获新生。

但让笔者深感有趣的是，本文选择了包括NR、NA在内，多种NAD+合成的前体，却独独没有看上在反应通路中离“终点”更“近”的NMN，究其原因