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安罗替尼联合氟维司群有望为HR+/HER2-继发性内分泌治疗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌带来新的治疗选择。

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中患者占比最高的一种亚型，达70%。内分泌治疗具有高效、低毒的优点，已成为HR+/HER2-乳腺的重要治疗手段。尽管有许多早期HR+/HER2-患者接受内分泌治疗后可以达到“治愈”，但仍有30%的患者最终将经历内分泌耐药及复发转移，使得众多患者面临方案选择困难的境地。

近日，中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授牵头开展了一项II期临床试验，旨在评估安罗替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-继发性内分泌治疗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者的有效性及安全性。为此，医学界肿瘤频道特邀王晓稼教授介绍该研究的背景、设计以及HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗现状及未来展望。

我国HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗需求远远未被满足

王晓稼教授介绍，内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗和解救治疗的重要手段。除了有内脏危象、进展太快的患者外，大部分患者接受内分泌治疗的疗效优于化疗。然而，乳腺癌内分泌治疗药物的种类有限，主要包括选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂和芳香化酶抑制剂三类，且大部分用于辅助治疗，缺乏用于解救治疗的药物。

而且，我国内分泌治疗药物还存在患者可及性较差的问题。氟维司群作为第一代的选择性雌激素受体下调剂，已进入临床多年，但期间仅有2年被纳入医保。

CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新的治疗选择，但在过去几年同样存在着可及性较差的问题。

化疗药物是大部分乳腺癌患者难以逃避的治疗选择，但由于副作用较大，给很多患者带来困扰。而且，接受化疗后进展的患者治疗选择有限。除了卡培他滨外，用于维持治疗的化疗药物较少，化疗解救治疗后的患者往往需要内分泌维持治疗。

由此可见，我国HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗需求远远未被满足，特别是对于内分泌治疗耐药的患者，目前临床上缺乏治疗方案，迫切需要更高效的新治疗选择。

安罗替尼既往治疗晚期乳腺癌疗效出色，

联合内分泌治疗或可起到协同作用，提高疗效

早在2013年，王晓稼教授团队就启动了一项HR+晚期乳腺癌化疗解救治疗后使用卡培他滨或内分泌治疗作为维持治疗的研究。由于当时内分泌治疗药物有限，只能选择“老药”。与最初预期化疗效果更佳不同，研究发现，内分泌维持治疗的效果优于卡培他滨。

“这些结果提醒我们，即使是经过治疗的患者，内分泌治疗也具有不错的疗效。”王晓稼教授谈道，“特别是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，能够逆转或延缓内分泌治疗耐药，达到2年以上的无进展生存期（PFS）。因此，内分泌治疗‘老药’联合治疗可能也是内分泌治疗耐药的HR+/HER2-乳腺癌的一种较好的治疗策略。”

抗血管生成治疗乳腺癌的价值已被许多临床试验证明。安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制VEGFR、FDGFR、FGFR、RET、c-Kit以及c-Met等多个靶点发挥强效抗癌作用，在晚期乳腺癌中表现出较好的疗效。安罗替尼单药用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的II期单臂研究结果显示，在26例可评价的乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为15.4%，疾病控制率（DCR）为80.8%，中位PFS为5.22个月[1]。

王晓稼教授指出，BOLERO-2研究[2]中，依西美坦用于既往接受过非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，中位PFS只有3.2个月；BG01-1323L研究[3]中，卡培他滨单药治疗蒽环类和紫杉类化疗方案耐药的转移性乳腺癌的中位PFS为4.27个月。

“因此，安罗替尼单药治疗能够达到5.22个月的中位PFS，我认为是非常不错的。如果采用安罗替尼联合内分泌治疗，则可能会得到相加的作用，延缓甚至逆转内分泌治疗耐药。在此背景下，我们设计了安罗替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-继发性内分泌治疗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌的研究。”

首个安罗替尼联合内分泌治疗乳腺癌研究启动，

为内分泌治疗耐药乳腺癌患者提供新的药物选择

“安罗替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-的继发性内分泌治疗耐药乳腺癌患者的研究，我们当时启动的是一项前瞻性、单臂、开放标签、单中心、探索性II期临床研究，但我们马上要启动多中心研究，这样可能更具有代表性，目前正在进行伦理审查。”王晓稼教授介绍。

该研究纳入经组织学确诊的HR+/HER2-乳腺癌，既往接受芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展，接受不超过一次的针对转移性疾病的系统化疗。该研究的治疗方案为氟维司群（500mg）+安罗替尼（12mg）。

“安罗替尼采用12mg的治疗剂量，主要是考虑到氟维司群的副反应较轻，大部分患者都能够耐受氟维司群500mg联合安罗替尼12mg。如果个别患者不耐受，再下调剂量。”

据了解，研究人员将每八周进行一次疗效评估。研究过程中，如果受试者因安罗替尼相关的不良事件无法耐受，可下调安罗替尼的给药剂量（12mg—10mg—8mg，依次下调，不允许跨剂量调整），8mg剂量水平下无法耐受的受试者需终止研究。氟维司群在本研究中不进行剂量调整。

该研究的主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。

王晓稼教授表示，内分泌单药治疗HR+/HER2-乳腺癌的时代已经过去了，联合治疗成为了主流。抗血管生成药物虽然在乳腺癌领域尚无适应症，但希望通过这个研究能够为内分泌药物与抗血管生成药物的联合治疗提供新的证据，并为HR+/HER2-的继发性内分泌治疗耐药后的乳腺癌患者药物选择提供参考。

该研究设计将在2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上发布，敬请关注~

发布时间：Thursday, December 9, 2021: 5:00 pm – 6:30 pm CT

摘要号：Abstract #557, Poster OT2-27-02

专家简介

王晓稼教授

  • 博士、主任医师（二级）

  • 博士生及博士后导师

  • 中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任

  • 国家重点研发计划创新合作重点专项首席专家

  • 浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

  • 浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员

  • 浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委

  • 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主委、乳腺癌专业委员会候任主任委员

  • 浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）

  • 浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

参考文献：

[1]Nanlin Hu , et al. Anlotinib has good efficacy and low toxicity: a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer. Cancer Biol Med. 2021 Mar 12;18(3):849-859.

[2]Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84. doi: 10.1007/s12325-013-0060-1.

[3]Zhang P, Sun T, Zhang Q, et al. Utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes: a multicentre, open-label, superiority, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):371-383. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30088-8.

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