被FDA下架的雷尼替丁，却在国内获批，临床还能用吗？|制剂|拮抗剂|替丁|枸橼酸|雷尼

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关于雷尼替丁，你需要知道这5点

12月10日，国家药品监督管理局（NMPA）发布了一批药品批准证明文件领取信息，其中就包括了盐酸雷尼替丁胶囊的申请：

图1 NMPA官网截图

但其实自2年前起，关于雷尼替丁就争议不断。美国食品药品监督管理局（FDA）在2019年9月13日发布声明，提醒雷尼替丁样品中发现N-亚硝基二甲基胺（NDMA）。

随后，加拿大、韩国、印度、意大利的药品监管机构也就雷尼替丁中的NDMA杂质问题表态。

图2 FDA官网信息截图

2020年4月1日，FDA发布公告，要求所有药企立即下架并召回所有雷尼替丁药物，因其含有可致癌的NDMA杂质，并会随着时间推移、或在高于室温的条件下逐渐累积，超过人体可接受的安全水平。

同时，FDA建议：服用非处方药雷尼替丁的患者应停止服用已有的任何药片或液体，并妥善处置；仍有治疗需求的患者可考虑其他替代药品。

服用处方药雷尼替丁的患者，在停药前应与他们的医疗专业人员讨论其他治疗方案。

同年4月30日，欧洲药品管理局（EMA）的人用医药产品委员会（CHMP）建议在欧盟范围内暂停所有雷尼替丁药物的使用，原因是存在NDMA的低含量杂质。

图3 EMA官网截图

并在当年的11月24日，EMA发布了关于雷尼替丁暂停使用的最终决定。

一

雷尼替丁到底是什么药？适应证有哪些？

雷尼替丁（Raintidine）又名呋喃硝胺，最早于1981年10月在英国上市，是继西咪替丁（Cimetidine）之后新开发的高效能的H2受体拮抗剂，其分子结构中以一个呋喃环取代了原有的咪唑环，使其对壁细胞H2受体的作用更强，更具有特异性[1]。

临床上推荐其用于胃食管反流病[2]、慢性胃炎[3]、消化性溃疡[4]、急性胰腺炎[5-6]、急性上消化道出血[7]、急性非静脉曲张性上消化道出血[8]、应激性溃疡[9]、非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症[10]，总体而言，其抑酸效果较弱于质子泵抑制剂（PPI），多作为不能使用PPI制剂时的替代药物。

二

N-亚硝基二甲基胺（NDMA）是什么，和雷尼替丁什么关系？

NDMA属于亚硝胺类化合物，是世界公认的强致癌食品污染物[11]。

1987年，国际癌症研究机构（IARC）将N-亚硝胺归类为具有强致癌性的物质，其中N-二甲基亚硝胺被列为2A级致癌物（有充分的动物试验证据证明其具有潜在致癌性）[12]。其产生的原理，是在酸性条件下，由二甲胺与亚硝酸盐结合而成。

图4 NDMA形成原理

2020年4月30日，EMA发布的关于雷尼替丁的警示表示，雷尼替丁可通过其在胃肠道中的降解或代谢而导致额外的内源性NDMA形成，但同时也表示，现有的临床和流行病学数据并未表明雷尼替丁会增加患癌症的风险。

三

为何会药品中会出现NDMA杂质？

NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。此前，各国药品监管机构均未对该杂质提出检测要求。

2019年12月9日，我国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。

要求该药在生产过程中，必须评估所使用的工艺是否可能产生N-亚硝基二甲胺（NDMA）。必要时，企业应检查自己的生产工艺，以证明其成品中的NDMA含量符合规定。

根据新修订内容，NDMA最终测出的限度不得超过千万分之三。如果存在超标情况，应及时处理，但目前国内暂未有雷尼替丁与尼扎替丁的召回案例。

四

国内获批的雷尼替丁，其安全性如何？

根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）2014年发布的M7基因毒性杂质指南[12]，NDMA的日摄取量上限为96ng或0.32ppm。

事实上，国内大部分厂家的药品中NDMA的含量均低于96ng或0.32ppm。NDMA确实属于2A类致癌物，长期、大量摄入可能致癌，但也并非明确致癌，况且“离开剂量谈毒性纯属是耍流氓”。

药物致癌的一般前提是长时间、大剂量用药，而日常的短时间、小剂量用药，一般历经5个半衰期后药物代谢即告完全，体内残留量微乎其微。

2021年Jeffry Florian等人在JAMA发表了一项小规模的随机双盲安慰剂对照、交叉实验[13]，这项小规模的前瞻性随机对照试验显示：在非腌制肉类或腌制肉类饮食时，与安慰剂组相比，口服雷尼替丁（300mg）组并没有显著增加NDMA的24小时尿排泄。其研究结果不支持雷尼替丁在一般健康人群中转化为NDMA。

H2受体拮抗剂不同于质子泵抑制剂（PPI），其抑酸途径单一，仅通过抑制胃黏膜细胞壁细胞H2受体发挥作用，能减少50%-70%/24h的基本胃酸分泌，易受到食物影响，抑酸持续时间短，其患者容易快速耐受，仅推荐用于轻、中度胃食管反流病、胃溃疡患者。

对于老年患者，常伴随肾功能损害和其他疾病，易产生不良反应，如腹泻、头痛、嗜睡、便秘等[2]，因此不推荐在该类人群中使用H2受体拮抗剂。

总的来说，雷尼替丁在我国使用的推荐等级低，受众人群窄，多短期使用，服药导致癌变的风险并不高。

五

来自药师的一些建议

若患者因胃溃疡，或十二指肠溃疡，需要长期服用抑酸药物时，应当咨询医生或药师，尽量避免自行购买雷尼替丁，服用奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或者第三代H 2 受体拮抗剂法莫替丁。

小结：我国目前执行严格的检测标准，所有生产厂家的雷尼替丁中NDMA限量符合规定，患者短期服用安全性可靠，但在有替代的药物时，尽量服用替代药物。

参考文献：

[1] 林庚金.雷尼替丁的药理作用与临床应用[J].实用内科杂志,1987(02):110-111.

[2] Chinese Medical Association. 胃食管反流病基层诊疗指南(实践版·2019)[J]. 中华全科医师杂志, 2019, 018(007):642-646.、

[3] 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会消化病学分会,等. 慢性胃炎基层诊疗指南(实践版·2019)[J]. 中华全科医师杂志, 2020(9):776-782.

[4] 消化性溃疡病诊断与治疗规范[J].全科医学临床与教育,2014,12(03):243-246.DOI:10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2014.03.002.

[5] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组, 《中华胰腺病杂志》编辑委员会, 《中华消化杂志》编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南(2019,沈阳)[J]. 中华胰腺病杂志, 2019, 19(5):321-331.

[6] 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会消化病学分会,等. 急性胰腺炎基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志 2019年18卷9期, 819-826页, ISTIC, 2019.

[7] 中国医师协会急诊医师分会,中华医学会急诊医学分会,全军急救医学专业委员会,中国急诊专科医联体,北京急诊医学学会.急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识(2020版)[J].中华急诊医学杂志,2021,30(01):15-24.

[8] 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2018年,杭州)[J].中华内科杂志,2019(03):173-180.

[9] 柏愚,李延青,任旭,李兆申,赵胜兵,王树玲.应激性溃疡防治专家建议(2018版)[J].中华医学杂志,2018,98(42):3392-3395.

[10] 张文,曾小峰.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议[J].中华内科杂志,2017,56(01):81-85.

[11] 朱雨霏. 亚硝胺类化合物的致癌作用及预防[J]. 环境保护与循环经济,2008,05:34-35+45.

[12] 李晓,贝尔,汪隽,徐志祥,陈超.食品和饮用水中的亚硝胺研究进展[J].中国给水排水,2018,34(22):13-18.

[13] Gouvernement du Canada, Santé Canada, Direction générale des produits de santé et des aliments, Direction des produits thérapeutiques, Bureau des essais cliniques. Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk - Avis de consultation de Santé Canada de 2013[J].

[14] Florian J, Matta MK, DePalma R, et al. Effect of oral ranitidine on urinary excretion of N-nitrosodimethylamine (NDMA): a randomized clinical trial. JAMA. Published online June 28, 2021. doi:10.1001/jama.2021.9199