大约 25% 的 HER2 阳性 (HER2+) 乳腺癌 (BC) 患者接受曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗后迅速复发。然而，曲妥珠单抗耐药的潜在机制在很大程度上仍不清楚。
2022年1月3日，中山大学龚畅及Li Jun共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“circCDYL2 promotes trastuzumab resistance via sustaining HER2 downstream signaling in breast cancer”的研究论文，该研究鉴定了一个circRNA circCDYL2，它在曲妥珠单抗耐药患者中过表达，在体外和体内赋予乳腺癌细胞曲妥珠单抗耐药性。在机制上，circCDYL2 通过阻止其泛素化降解并增强其与 FAK 的相互作用来稳定 GRB7，从而维持下游 AKT 和 ERK1/2 的活动。FAK 或 GRB7 抑制剂可以逆转具有高 circCDYL2 的 HER2+ BC 细胞的曲妥珠单抗抗性。在临床上，与低 circCDYL2 的患者相比，具有高水平 circCDYL2 的 HER2+ BC 患者在抗 HER2 治疗后发生快速复发并且具有更短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
总之，该研究发现circCDYL2-GRB7-FAK 复合物在维持 HER2 信号传导中起着关键作用，这有助于曲妥珠单抗耐药，而 circCDYL2 是 HER2+ BC 患者曲妥珠单抗耐药的潜在生物标志物。
另外，2022年1月3日，福建农林大学陈吉龙团队在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“A novel imatinib-upregulated long noncoding RNA plays a critical role in inhibition of tumor growth induced by Abl oncogenes”的研究论文，该研究将 lncRNA-IUR1 鉴定为 Bcr-Abl 诱导的肿瘤发生的关键负调节因子。该研究揭示了 lncRNA-IUR1 在 Abl 介导的细胞转化中的抑制作用，并为 Abl 诱导的白血病发生的分子机制提供了新的见解。
2022年1月3日，同济大学任胜祥及周彩存共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“On-treatment blood TMB as predictors for camrelizumab plus chemotherapy in advanced lung squamous cell carcinoma: biomarker analysis of a phase III trial”的研究论文，该研究发现治疗中的血液肿瘤突变负荷 (bTMB)及其动力学可以作为晚期肺鳞状细胞癌 (LUSC) 患者卡瑞珠单抗联合化疗的预测生物标志物。
2022年1月2日，上海交通大学王存，Chen Huimin，中山大学陈俊及德国癌症研究中心Sun Chong共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“Integrative analysis of CRISPR screening data uncovers new opportunities for optimizing cancer immunotherapy”的研究论文，该研究确定了 105 个调节基因，它们可以介导对免疫细胞诱导的肿瘤消除的抵抗力或敏感性。进一步的分析将 MON2 确定为具有相当大治疗潜力的新型免疫肿瘤学靶点。此外，基于 105 个基因，还确定了一个名为 CTIS（基于 CRISPR 筛选的肿瘤内在免疫评分）的特征，用于预测对免疫检查点阻断 (ICB) 的反应，以及几种可能增强 ICB 功效的免疫调节剂。总体而言，该研究结果提供了对免疫肿瘤学的见解，并为提高当前免疫治疗药物的疗效开辟了新的机会。
乳腺癌(breast cancer, BC)是全球最常见的恶性肿瘤，以每年0.3%的速度递增。在这些 BC 患者中，15-20% 表现出人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的扩增/过表达，亚型为 HER2 阳性 (HER2+) 乳腺癌。曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种与 HER2 细胞外结构域结合的重组 mAb，是 HER2+ BC 患者的一线推荐药物，已被证明可延长 HER2+ BC 患者的生存期 。
尽管使用曲妥珠单抗对 HER2+ 患者的预后在很大程度上有利，但仍有 25-40% 的 HER2+ 患者因曲妥珠单抗耐药而出现复发和转移。不幸的是，具有内在曲妥珠单抗耐药性的 HER2+ BC 患者从替代抗 HER2 药物中获得的生存获益很短，这导致了很高的死亡率。因此，阐明HER2+ BC中曲妥珠单抗耐药的机制具有重要意义。
抗HER2治疗后乳腺癌中曲妥珠单抗耐药相关circRNA（circCDYL2）的鉴定（图源自Molecular Cancer ）
曲妥珠单抗治疗可以抑制 HER2 蛋白的二聚化和下游信号传导，减少 DNA 修复，增加细胞凋亡并阻碍 HER2+ 乳腺癌的血管生成。近年来，已有令人信服的证据表明，PI3K/AKT 或 RAS/ERK 信号通路（HER2 下游信号通路）的异常激活在曲妥珠单抗耐药中发挥着重要作用。因此，已经使用了多种 PI3K 抑制剂和 MEK 抑制剂，并在增加曲妥珠单抗敏感性或逆转 HER2+ BC 患者的曲妥珠单抗耐药性方面显示出显著效果 。然而，PI3K/AKT或RAS/ERK的异常激活通常同时存在并共同导致曲妥珠单抗耐药，这导致单一途径的抑制对曲妥珠单抗耐药患者并不总是有效。
大量研究表明，多通路靶向药物组合对HER2+ BC细胞具有强大的杀伤作用。此外，许多药物，如特殊小分子化合物，如 BEZ235（一种同时靶向 mTOR 和 PI3K 的小分子化合物），旨在靶向多种信号通路，以逆转 HER2+ BC 患者的曲妥珠单抗耐药性。但由于缺乏足够的有效性和安全性数据，这些新药或多药联合用于曲妥珠单抗耐药患者的临床应用尚不明确，大多停留在临床前阶段。因此，寻找触发多种曲妥珠单抗耐药相关通路激活的新分子具有重要意义。
环状 RNA (circRNA) 是一组共价闭合的 RNA 分子，没有 3' 或 5' 末端。circRNAs表现出疾病特异性和疾病进展特异性特征，在调控乳腺癌细胞增殖、迁移、自噬、耐药等恶性行为方面表现出强大的生物学功能。据报道，circRNA 通过多种机制调节生物功能，例如 microRNA 海绵、蛋白质翻译 或与 RNA 结合蛋白的结合。一些 circRNA 被指示激活可能导致曲妥珠单抗耐药的多个信号通路。例如，circMAT2B 促进心肌细胞中 PI3K/AKT 和 Raf/MEK/ERK 通路的激活。然而，目前没有直接证据表明circRNA在HER2+ BC患者曲妥珠单抗耐药中的作用。
在这里，该研究通过对临床样本和患者来源的异种移植（PDX）模型的高通量筛选，研究了 circRNA 是否以及如何维持 HER2 信号通路的活性，从而导致曲妥珠单抗耐药。
该研究鉴定了一个circRNA circCDYL2，它在曲妥珠单抗耐药患者中过表达，在体外和体内赋予乳腺癌细胞曲妥珠单抗耐药性。在机制上，circCDYL2 通过阻止其泛素化降解并增强其与 FAK 的相互作用来稳定 GRB7，从而维持下游 AKT 和 ERK1/2 的活动。FAK 或 GRB7 抑制剂可以逆转具有高 circCDYL2 的 HER2+ BC 细胞的曲妥珠单抗抗性。在临床上，与低 circCDYL2 的患者相比，具有高水平 circCDYL2 的 HER2+ BC 患者在抗 HER2 治疗后发生快速复发并且具有更短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
总之，该研究发现circCDYL2-GRB7-FAK 复合物在维持 HER2 信号传导中起着关键作用，这有助于曲妥珠单抗耐药，而 circCDYL2 是 HER2+ BC 患者曲妥珠单抗耐药的潜在生物标志物。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01476-7
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01478-5
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01479-4
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01462-z
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