2022年1月5日，Acta Materia Medica杂志在线发表创刊号(doi.org/10.15212/AMM-2022-0001)！

药物发现是生物医学的永恒挑战

作者：李华，魏文毅，徐宏喜

原文链接：

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纵观历史，人类一直梦想着找到治疗疾病的灵丹妙药和长生不老药。从“神农尝百草”开始，在现代医学出现前的数千年里，我们只能依靠天然来源的药物和主要依靠经验的用药方式来治疗疾病。每当疫病肆虐而医学无能为力的时候，则巫术盛行，但最终无法战胜疾病；鼠疫、天花、结核病等致命传染病，在历史上持续存在并收割了无数人的生命，直到最终被医学科学的力量所控制。

以现代解剖学、生理学、微生物学和免疫学为基础的现代医学科学的发展，使得药物发现不再只是依赖于经验的偶然过程。现代化学和制药工业的兴起使我们不仅能够利用自然资源，而且能够利用化学合成的物质来防治各种疾病。以磺胺、青霉素和链霉素为代表的抗生素应用，使人类暂时摆脱了细菌性传染病的梦魇。

随着DNA双螺旋结构的发现和现代分子生物学的发展，我们对疾病和药物靶点的认识深入到了基因和分子水平。此外，蛋白质结构生物学的发展更使我们对疾病靶点的认识深入到原子水平，可以直接观察药物小分子和靶点大分子之间的相互作用。这些科学进步使得第一个靶向抗肿瘤药物伊马替尼的发现成为可能。

尽管出现了化学合成药物，天然药物仍然是药物创新的基础和源泉，目前上市的药物中有一半都是来源于天然产物及其衍生物，而源于中药的青蒿素则是其中的典型代表。目前，天然产物先导化合物的发现及其作用机制的研究一直是、并将仍然是基础研究的前沿，这也是发现新的药物靶点和细胞信号通路的有效途径。

值得注意的是，冷冻电镜三维重构技术解析复杂结构在近原子水平分辨率上的进展，使其成为药物发现新的强大工具。越来越多药物－靶点复合物电镜结构成功被解析的例子，使我们期待电镜技术在不久的将来在药物发现领域能够和蛋白质晶体学并驾齐驱。

除了实验方法之外，AlphaFold-2的成功使我们能够大规模预测药物靶点分子的三维结构。人工智能的快速发展使信息技术在药物发现的临床前阶段发挥越来越重要的作用，特别在虚拟筛选、合理药物设计以及药代动力学和毒理学特性的预测方面，使我们以更低成本、更少时间获得候选药物，这是药物发现从偶然王国到必然王国的一个重要基石。最近辉瑞抗新冠药物Paxlovid的成功完美诠释了药物合理设计的强大和必要性。

根据世界卫生组织公布的数据，由细菌、病毒和寄生虫引起的传染病是人类死亡的主要原因之一，约占所有疾病死亡人数的25%。一方面，由于多重耐药和广泛耐药菌株的出现，曾经一度被视为医学巅峰和对抗细菌感染的有效武器抗生素逐渐失去其优势。医院的抗药性细菌继发感染、多药抗性的结核杆菌、金黄色葡萄球菌以及其它细菌已成为全球性的健康问题，而且对几乎所有抗生素都耐受的超级细菌已经出现，新抗生素的研制速度已远远赶不上细菌新耐药性的产生。

另一方面，自21世纪以来，新的病毒感染，如H1N1流感、埃博拉、寨卡、脊髓灰质炎和新冠肺炎等传染病导致了多次的国际公共卫生紧急事件，特别是冠状病毒感染，已经引起了好几次人类致命性肺炎的大爆发，包括SARS、MERS和目前还在流行的新冠肺炎。新发与再发人畜共患病仍然是全球公共卫生的重大挑战。因此，在这个后新冠时代，抗耐药菌药物和抗病毒药物的研发仍然是药物发现的重要主题。

另一个不容忽视的情况是，世界上许多国家，特别是发达国家的人口日益老龄化，与衰老相关的慢性疾病，如癌症、心脑血管疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病等成为人类健康的主要杀手，用于治疗这些疾病的医疗支出在政府和保险公司预算中所占的比例越来越大。因此，在未来几十年中，药物研发的主力仍会集中在这些慢性疾病相关领域；另外，抗衰老领域的药物研发也会随着蓬勃发展。

21世纪以来，随着人类基因组计划的完成，生物医学进入后基因组时代，新工具、新概念层出不穷，生物医学基础研究的发展推动着创新药物的发现。例如，核酸科学研究的突破使mRNA疫苗和基因编辑治疗成为可能；肿瘤免疫逃逸的研究使PD-1/PD-L1抗体治疗和Car-T细胞治疗成为可能；细胞泛素化降解系统和自噬系统的研究使蛋白靶向降解药物（protacs、lytacs、autacs和attecs等）成为可能，诸如此类。药物小分子作为探针，对其的研究有时候反过来也推动着基础研究，例如，雷帕霉素作为分子胶的研究促进了抗衰老领域的基础研究。

在这个物理和数学等基础学科的理论研究速度放缓的时代，生物医学是科学发展的最革命力量，我们对自身健康和不朽的追求推动着药物的发现。不计其数的创新概念和技术，包括分子胶、双特异性抗体、protacs、抗体药物偶联、DNA编码库、变构调节剂、多组学技术、智能药物递送系统和天然产物合成生物学等，表明我们正处于一个充满挑战但富有希望的变革时代。

我们需要倾听患者、医生和监管部门的诉求，倾听科学、良知和人性的声音。药物发现的最终目标是生产治疗疾病和使人更加健康幸福的灵丹妙药，为了实现这一远大目标，科学家、投资者、工业制造商和决策者们需要合作、相互妥协和共同努力。在最乐观的情况下应该是，药物被创造出来，但最终的目的是不再需要它。

新药的发现是人类最复杂、最前沿的智力活动之一，它不仅需要充满好奇心地发现生命活动的基本规律，还需要灵感一闪地创造新的材料，更需要数十年如一日的坚持和对困难及失败的蔑视。它是多学科交叉融会贯通，众多聪明才智大规模协作的盛大工程。

通往星辰之路，没有坦途！Non est ad astra mollis e terris via.

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的49位学者担任编委，其中中国17人、美国18人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，华中科技大学同济药学院李华教授担任执行主编。

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