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多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于20~40岁中青年，截至目前全球有超过250万的MS患者。尽管MS仍为不可治愈的疾病，但早期起始疾病修饰治疗（DMT）可减少患者复发频率，延缓疾病进程，减少脑容量损失及改善患者预后 [1] 。

目前全球已上市DMT药物多达20余种[2]，其中国内上市5种。随着治疗药物种类的增加， 目前在M S治疗策略的选择上尚存在争议，一部分观点认为应早期甚至是首先即给予高效治疗；一部分则认为应追求疗效和安全性的平衡，早期对患者起始进阶治疗策略[3-7]。

图1：进阶治疗和早期高效治疗策略

早期高效策略值得广泛推广？

别急，让子弹再飞一会

早期高效治疗策略最早起源于2018年Giovannoni教授提出的“倒金字塔疗法”[6]，指为实现无疾病活动证据（NEDA），甚至是NEDA 4/5的治疗目标，对所有确诊的MS患者初始即启动起始高效DMT治疗，治疗过程中无需降级，通常适用于高疾病活动性的MS患者[4,7,8]。

早期高效治疗策略提出的初衷是助力患者实现NEDA，包括无复发、无残疾进展、无MRI可及新发活动病灶、无脑萎缩等[9]。然而，自早期高效治疗的概念提出以来，近年来发表的评估其疗效的研究，并未将全部NEDA指标作为研究终点，仅评估了其对延缓残疾进展的作用，这与策略提出的初衷是背道而驰的[10,11]。

此外，不同研究中对高效DMT药物缺乏统一的定义[10-12]。目前有研究指出，年复发率（ARR）下降大于50%，即为高效药物[13]。目前比较公认的高效药物均为单抗类DMT药物，单抗类作为大分子生物制剂均不能通过血脑屏障，仅能在外周发挥作用[14]。

值得一提的是，评估药物疗效的金标准是随机对照临床试验（RCT），然而上述评估早期高效治疗策略疗效的研究多基于观察性真实世界研究。临床中，多种因素可对观察性队列研究的结果产生影响，导致来自真实世界的数据不可避免地比RCT研究的数据更不完整，也可能更不准确，因此仍需要更多研究数据的验证[15,16]。

进阶治疗策略久经验证，

适用人群更加广泛

进阶治疗是当前临床实践中的标准治疗方法，适用于大多数复发-缓解型（RRMS）患者[17]，指对于确诊为MS的患者，选择DMT药物时首先选择疗效中等但安全性较好的一线DMT药物，包括β-干扰素、 醋酸格拉替雷、 特立氟胺等，此后随着患者病情的逐渐进展，当一线DMT药物治疗效果欠佳时再替换使用疗效更强 但是安全性较差 的二线DMT药物[3]。

特立氟胺是获国内外指南一致推荐的一线治疗药物，也是中国首个上市的口服DMT药物。目前已有多项研究评估了特立氟胺的疗效与安全性。长达9年的TEMSO扩展期研究显示，特立氟胺长期治疗期间ARR持续降低，高达≥55%的患者在扩展期未发生复发。此外，在核心及扩展期中，有半数患者无任何残疾进展，≥80%的患者在研究期间未发现T1钆增强病灶，病灶总体积到252周相对保持稳定，且整个随访期中无新发或预期外的不良事件[18]，这充分说明了进阶治疗的优势。

图2：特立氟胺长期随访研究数据

“因地制宜”是中国经典老话，在中国人群中深入验证治疗药物的疗效和安全性也至关重要。乳腺癌抗性蛋白（BCRP；ABCG2）是腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）结合外排转运蛋白，ABCG2 c.421C>A多态性与ABCG2蛋白的表达降低相关。ABCG2 c.421C>A可显著影响特立氟胺（来氟米特的活性代谢物）的药代动力学。携带c.421C>A基因型的受试者特立氟胺的血浆浓度更高，并且药代动力学参数Cmax和AUC值均高于非携带者。该基因突变率在亚洲人群中约为29%~36％，而高加索人群中仅约为9%~11％[19]。ABCG2基因型可能是中国受试者体内影响特立氟胺浓度个体间差异的关键因素。2018年11月在特立氟胺国内上市之际发表的TOWER中国亚组数据显示，特立氟胺可降低ARR达71.2%，远远优于TOWER全球总体人群的36.3%[20,21]。

图3：特立氟胺TOWER亚组中国人群数据

此外，发表在2021年国际药物经济学与结果研究学会国际会议（ISPOR）的一项特立氟胺中国真实世界数据显示，特立氟胺治疗可显著降低MS患者的ARR达78%；此外高达75%接受特立氟胺治疗的患者在研究期间维持无复发；高达82%的患者未发生残疾进展。安全性方面，高达66.4%的患者未经历任意不良事件，同时未报道严重不良事件的发生[22]。

由此可见，进阶治疗的优势在于可使患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，可以很好的兼顾疗效与安全性，同时也可显著改善患者的长期预后[6]。

进阶 or 早期高效？从MS发病机制看治疗策略的选择

大多数MS患者在疾病早期表现为复发缓解状态。在RRMS的后期阶段，患者的残疾会持续性累积。炎症疾病活动，如复发频率或MRI活动所反映的新病灶，随着时间的推移而减弱，这表明疾病机制从适应性免疫转为固有免疫[23-25]。

早期对MS发病机制的认识，只看到了在外周相互作用的T、B细胞。T细胞作为MS免疫病理生理和中枢神经系统（CNS）自身免疫调节的核心细胞，促炎性效应T细胞Th1、Th17和调节性T细胞之间的失衡便导致了MS的急性发作。同时B细胞可作为抗原提呈细胞活化T细胞，诱导T细胞表达多种膜分子和细胞因子；另一方面活化的T细胞及其分泌的细胞因子为B细胞提供活化的第二信号，诱导静止期B细胞进入细胞增殖周期，产生抗体，分化为浆细胞或记忆B细胞。此外，促炎的效应B细胞或抗炎的调节性B细胞激活或下调T细胞和髓样细胞的促炎反应[26]。T细胞、B细胞之间的双向相互作用是MS急性发作的基础。这就使MS的治疗瞄准了外周和局灶性炎症，瞄准了短期的治疗目标，降低复发率和降低MRI活动[27,28]。

近年来，随着对MS发病机制的深入认识，CNS内引起髓鞘脱失、阴燃病灶、神经退行性病变的免疫依赖和非免疫依赖两条途径逐渐被临床医生认识到。免疫依赖途径中，CNS内的免疫常驻细胞如小胶质细胞，星形胶质细胞的活化；非免疫依赖途径中，线粒体的损伤，铁离子的释放等协同导致轴突损伤和神经变性。这些CNS内的发病机制使临床医生对慢性阴燃性炎症、区室化CNS免疫反应、固有免疫系统受累等有了进一步的深入认识，也使临床医生认识到MS的治疗不应该只局限于短期的降低复发和MRI活动，更应该着眼于长期的治疗目标，即延缓残疾进展和脑容量的丢失[27-30]。

在CD20单抗奥法妥木单抗与特立氟胺的头对头研究中，虽然在主要终点ARR上组间达到了显著性差异，但是在延缓脑容量丢失的数据上，两组间并未显示出明显差异，且特立氟胺在数值上有优于奥法妥木单抗的趋势[31]。同属CD20单抗的乌妥昔单抗在近期公布的与特立氟胺头对头的三期研究数据中，同样虽然主要终点ARR组间达到了显著性差异，但是确证的残疾进展未发现明显差异[32]。这或许可以说明，在延缓残疾进展和脑容量丢失的MS长期治疗目标上，一线DMT药物特立氟胺毫不逊色。

MS作为一个需要终生治疗的慢性疾病，药物的长期安全性也是临床医生和患者在选择DMT药物时需要考虑的重要因素。特立氟胺自2012年在美国获批以来，临床长达多年的实践充分验证了特立氟胺的安全性。

专家点评

近年来，随着DMT药物种类的增多，临床中针对MS治疗的策略逐渐分为早期高效和进阶治疗两种，然而关于二者的选择尚无定论。

早期高效策略提出的时间相对较晚，现有的评估其疗效的研究存在诸多缺陷；且随着对MS疾病机制了解的深入，MS的治疗目标已不再局限于短期的降低复发和MRI活动，而更应该着眼于长期的延缓残疾进展和脑萎缩。而进阶治疗是MS经典治疗策略，在临床实践中经过了长期的验证，特立氟胺是进阶治疗策略的代表药物，长期随访研究和临床实践经验表明特立氟胺的疗效表现优异，可有效延缓MS患者的残疾进展和降低脑萎缩，同时安全性良好，且获益在中国人群中更为显著。总体而言，临床医师在实践中选择治疗策略时，需综合权衡治疗方案的风险与获益；同时需要注意的是，亚洲的MS患者与北美、欧洲的患者有不同的临床特征，因此在对中国MS患者进行管理时，也应结合我国患者的个体化特征，走“中国特色”治疗道路。

目前两项直接对比进阶和早期高效治疗策略的随机对照研究（TREAT-MS、DELIVER-MS）正在进行中，期待研究数据能够尽快公布，以期更好的指导临床决策。

专家简介

全超

• 复旦大学附属华山医院神经内科主任医师、硕士生导师

• 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

• 中国研究型医院学会神经眼科专委会委员

• 中国卒中学会脑健康分会委员

• 上海市医学会神经内科分会青年委员

• 上海市医学会神经病学分会神经免疫遗传生化学组委员

• ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO

• Member of NMO Treatment Choice Consensus Board

• Neuroimmunology Reports 编委

• 主持国家自然科学基金多项

• 专注于中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研工作。参编《实用内科学》、《可治性罕见病》及《实用神经病学》

参考文献：

[1] 陈涓涓, 邱伟. 多发性硬化疾病修饰治疗药物转换的证据与策略[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2020; 27(3): 222-230.

[2] Medications. https://www.nationalmssociety.org/Treating-MS/Medications.

[3] Le Page E, Edan G. Induction or escalation therapy for patients with multiple sclerosis?[J]. Rev Neurol (Paris). 2018 Jun;174(6):449-457.

[4] Ontaneda D, Tallantyre E, Kalincik T, et al. Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis[J]. Lancet Neurol. 2019 Oct;18(10):973-980.

[5] Fenu G, Lorefice L, Frau F, et al. Induction and escalation therapies in multiple sclerosis[J]. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14(1):26-34.

[6] Giovannoni G. Disease-modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: a new treatment paradigm[J]. Curr Opin Neurol. 2018 Jun;31(3):233-243.

[7] CMSC DMT Guideline Writing Group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Realease date: February 28, 2019.

[8] Gross RH, Corboy JR. Monitoring, Switching, and Stopping Multiple Sclerosis Disease-Modifying Therapies[J]. Continuum (Minneap Minn). 2019 Jun;25(3):715-735.

[9] Giovannoni G, Tomic D, Bright JR, et al. "No evident disease activity": The use of combined assessments in the management of patients with multiple sclerosis[J]. Mult Scler. 2017 Aug;23(9):1179-1187.

[10] Harding K, Williams O, Willis M, et al. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis[J]. JAMA Neurol. 2019 May 1;76(5):536-541.

[11] Iaffaldano P, Lucisano G, Caputo F, et al. Long-term disability trajectories in relapsing multiple sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies[J]. Ther Adv Neurol Disord. 2021 May 31;14:17562864211019574.

[12] He A, Merkel B, Brown JW, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study[J]. Lancet Neurol. 2020 Apr;19(4):307-316.

[13] Samjoo IA, Worthington E, Drudge C, et al. Efficacy classification of modern therapies in multiple sclerosis[J]. J Comp Eff Res. 2021 Apr;10(6):495-507.

[14] Gupta S, Zamvil SS. Can Systemic Anti-CD20 B Cell-Depleting Antibodies Eliminate Meningeal Follicles in Multiple Sclerosis?[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 17;8(4):e1000.

[15] Simpson A, Mowry EM, Newsome SD. Early Aggressive Treatment Approaches for Multiple Sclerosis[J]. Curr Treat Options Neurol. 2021;23(7):19.

[16] Trojano M, Tintore M, Montalban X, et al. Treatment decisions in multiple sclerosis - insights from real-world observational studies[J]. Nat Rev Neurol. 2017 Feb;13(2):105-118.

[17] Induction versus escalation in multiple sclerosis: a 10-year real-world study. ECTRIMS 2019.

[18] O’Connor P, Comi G, Freedman MS, et al. Long-term safety and efficacy of teriflunomide: Nine-year follow-up of the randomized TEMSO study[J]. Neurology. 2016;86(10):920-930

[19] Ieiri I. Functional significance of genetic polymorphisms in P-glycoprotein (MDR1, ABCB1) and breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2)[J]. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):85-105.

[20] Qiu W, Huang DH, Hou SF, et al. Efficacy and Safety of Teriflunomide in Chinese Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis：A Subgroup Analysis of the Phase 3 TOWER Study[J]. Chin Med J (Engl). 2018 Dec 5；131(23)：2776-2784.

[21] Confavreux C, O'Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER)：a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Neurol. 2014 Mar；13(3)：247-56.

[22] Effectiveness and safety of teriflunomide in patients with multiple sclerosis：a real-world study from West China hospital, China. ISPOR 2021.

[23] 中国免疫学会神经免疫分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018; 25(6): 387-394.

[24] Zhang Y, Xu Y, Xu T, et al. Prediction of long-term disability in Chinese patients with multiple sclerosis: A prospective cohort study[J]. Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102461.

[25] Piehl F. Current and emerging disease-modulatory therapies and treatment targets for multiple sclerosis[J]. J Intern Med. 2021 Jun;289(6):771-791.

[26] Li R, Patterson KR, Bar-Or A. Reassessing B cell contributions in multiple sclerosis[J]. Nat Immunol. 2018 Jul;19(7):696-707.

[27] Hartkamp LM, Radstake T, Reedquist KA. Bruton’s tyrosine kinase in chronic inflammation: from pathophysiology to therapy[J]. Int J Interferon Cytokine Mediat Res 2015;7:27-34.

[28] Hemmer B, Kerschensteiner B, Korn T, et al. Role of the innate and adaptive immune responses in the course of multiple sclerosis[J]. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):406-19.

[29] Degterev A, Ofengeim D, Yuan JY. Targeting RIPK1 for the treatment of human diseases[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 14;116(20):9714-9722.

[30] Aarts SABM, Seijkens TTP, van Dorst KJF, et al. The CD40-CD40L Dyad in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis[J]. Front Immunol. 2017 Dec 12;8:1791.

[31] Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis[J]. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557.

[32] Ublituximab versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis: Results of the Phase 3 ULTIMATE I and II Trials. EAN Abstract #: A 21 00763.

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