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对EGFR突变早期NSCLC患者，或需使用更精准的术后辅助治疗。
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%左右，其中约30%的NSCLC患者，确诊时病情仍在可切除的早中期阶段NSCLC，外科根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段，但术后患者仍存在肿瘤复发转移的危险，为进一步延长生存，往往需在术后加用辅助治疗。
作为发病率较高、诊疗需求迫切的国家，我国临床工作者对NSCLC术后辅助治疗的探索从未止步，在刚刚过去的2021年，广东省人民医院吴一龙教授团队就发表了多项肺癌辅助治疗研究成果，其中对EGFR突变阳性早期肺腺癌患者术后生存状况评估的真实世界ICAN研究，近期在JTO Clinical and Research Reports期刊正式刊发[1]。“医学界肿瘤频道”就此特邀吴一龙教授及团队主要成员，详解ICAN研究结果及其对临床实践的意义。
研究发文截图
真实世界长期随访，确认辅助化疗对EGFR突变患者价值有限
吴一龙教授介绍，ICAN研究是由所在团队牵头，联合全国26所医院共同完成的一项多中心、非干预性真实世界研究，为评估早期可手术腺癌患者的EGFR突变携带比例，以及辅助化疗对患者生存情况的影响而开展。该研究在2010年仅用3个月就完成患者入组，吴一龙教授团队在2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告了3年DFS率等初步分析结果[2]。
但此后的进一步随访发现，患者整体的生存时间远超预估，3年DFS率或不足以评价辅助化疗对患者生存状况的影响，因此吴一龙教授团队决定，开展ICAN研究扩展阶段分析（同时被纳入中国胸部肿瘤研究协作组/CTONG研究中，代号为CTONG 1802），共有472例患者被纳入扩展阶段的长期随访，也是本次论文公布的结果来源。
ICAN研究扩展阶段长期随访，得出的主要结论如下：
（1）我国可手术的肺腺癌患者中，EGFR突变阳性率整体为55.1%，与晚期肺腺癌人群接近，处于不同分期（即IA-IIIA期）患者的阳性率也基本相似（突变类型详见表1）；
表1.术后不同临床分期肺腺癌患者中的EGFR突变情况
（2）全部患者人群的中位总生存期（OS）为103.9个月，中位无病生存期（DFS）为67.4个月（见图1），而EGFR野生型是提示不良预后的因素，此类患者OS较携带EGFR突变的患者更差（HR=1.24, 95% CI: 1.07-1.44, P=0.004）；
图1.全部患者的中位OS和DFS
（3）对患者术后生存有影响的因素包括吸烟状况、术后分期及辅助化疗、年龄和EGFR突变状态，但共线性分析（collinearity diagnostics）显示，在多种因素并存的状况下，辅助化疗对改善患者预后的意义很小。
吴一龙教授指出，分别以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药吉非替尼、奥希替尼，作为术后辅助治疗的中国ADJUVANT和全球性ADAURA研究中，也都发现术后是否行辅助化疗，对EGFR突变阳性患者的中位OS影响可忽略不计[3-4]，这部分人群或将迎来“去化疗”时代，而本次ICAN研究则提供了来自中国的真实世界数据，使上述结论得到了来自三个不同维度的证实。
辅助化疗获益欠佳，原因何在？
针对ICAN研究中提示辅助化疗对患者生存影响不大的结论，吴一龙教授和广东省人民医院临床试验学术委员会委员，广东省肺癌研究所统计师严红虹分别进行了剖析。
自2004年以来，辅助化疗已成为可手术NSCLC综合治疗的一部分，但吴一龙教授认为，在多项辅助化疗的关键临床III期研究中，分析OS时统计学P值都处于边缘状态，例如JBR.10研究的P值就为0.04，辅助化疗整体带来的5年生存率提升约为5%[5]，因此任何一项因素的变动，如患者EGFR突变状态，都会对生存获益有显著影响。当前辅助化疗并非适用于所有可手术的肺癌患者，ICAN研究就清晰地体现了这一点。
吴一龙教授团队数据分析师严红虹则指出，此前虽然公布了ICAN研究3年DFS率数据，但数据尚未完全成熟，而此后随访发现患者生存远超预期，就意味着研究随访期必须延长，统计学方法也需要进行调整（从Cox回归分析改为共线性分析），因此就有了对ICAN研究扩展阶段分析的结果。
ICAN研究结果为辅助治疗策略提供重要思路
作为本次论文的第一作者，吴一龙教授团队成员、广东省人民医院杨学宁教授则解读了ICAN研究对临床诊疗实践的意义。杨学宁教授介绍，ICAN研究启动并入组患者时，EGFR-TKI类靶向药才刚刚确立在晚期NSCLC中的治疗地位，尚未用于早期患者的术后辅助治疗，所以入组患者仅能接受当时的标准辅助化疗（或不治疗）。
因此，ICAN研究充分反映了真实世界中早期可手术肺腺癌患者，尤其是EGFR突变阳性患者的生存情况，而辅助化疗未能体现改善患者生存的价值，可能就是真实世界研究与随机对照临床研究的差异。
而随着EGFR突变靶向治疗的不断发展，尤其是ADAURA研究中，奥希替尼体现显著改善EGFR突变阳性早期NSCLC患者术后DFS的疗效优势，杨学宁教授认为，有必要尽快让EGFR突变患者在术后使用更精准的辅助治疗方案，从而改善患者预后。
专家简介
吴一龙 教授
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年度成就奖
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
杨学宁 主任医师
广东省肺癌研究所 肺外科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
国际肺癌研究会（IASLC）会员。国家科学技术进步奖二等奖获得者。主持和参加多项国家和省级科研项目。在国内外学术期刊发表学术论文五十余篇。
主要研究方向肺结节、早期肺癌的诊疗策略，以外科为主的肺癌多学科综合治疗。在肺癌预防、早诊早筛和肺癌术前术后辅助治疗方面进行了深入的工作。CTONG1104（AJUVANT）等有关非小细胞肺癌围术期化疗和靶向治疗的多中心随机对照研究主要研究者。
严红虹
广东省肺癌研究所统计师
广东省人民医院临床试验学术委员会委员
曾到美国国立卫生研究院（NIH）进修学习， 以第一作者及参与作者在国、内外期刊发表论文90余篇，参与科技部重大慢病专项，国自然，省自然等30余项基金课题，参与研究者发起的临床试验20余项
参考文献
1.Yang X N, Yan H H, Wang J, et al. Real-World Survival Outcomes Based on EGFR Mutation Status in Chinese Patients With Lung Adenocarcinoma After Complete Resection: Results From the ICAN Study[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2022, 3(1): 100257.
2.Wu Y, Chu X, Wang J, et al. Egfr Mutation and Survival Outcomes in Patients with Completely Resected Lung Adenocarcinoma–a Multiple Centers, Non-Interventional Study (Ican Trial)[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(S4): iv410.
3.Zhong W Z, Wang Q, Mao W M, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(7): 713-722.
4.Wu Y L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(18): 1711-1723.
5.Pirker R. Adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J]. Translational Lung Cancer Research, 2014, 3(5): 305.
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