今日，国内创新药公司海创药业正式登陆科创板，股票代码 为 688302， 成为 “中国 PROTAC 技术股”。
本次 IPO，海创药业共发行 2476 万股，发行价约为 42.92 元 / 股，上市首日，开盘价为 41 元 / 股，较发行价低约为 4%，共计募资 10.63 亿元。 截至发文，海创药业股票为 30.30 元 / 股，总市值约 30 亿元。同类公司美国 PROTAC 明星公司 Arvinas 于 2018 年在美国纳斯达克上市，市值约 220 亿元。
图 | 股票走势（来源：上交所）
根据招股书，IPO 所筹资金将会主要用于创新药研发、研发生产基地建设以及发展储备资金。
“当前海创药业正处从研发阶段向‘研产销一体化’转变的阶段，此次上市是公司发展历程中重要的里程碑，也是一个全新的起点，将在研发项目推进、产品商业化、生产销售体系建设、对外商务合作等方面，全方位地为公司发展注入更多动能。以此次登陆科创板为契机，治疗前列腺癌的核心产品德恩鲁胺（HC-1119）也即将实现商业化，海创药业将加速成长为 “研产销一体” 的国际化创新药物企业。” 海创药业创始人兼总裁陈元伟博士告诉生辉。（ 点击照片了解详细企业信息↓↓↓ ）
图 | 上市敲钟照片（来源：受访者提供）
陈元伟在瑞士洛桑大学获得化学博士学位，随后在美国 Scripps 研究所进行博士后研究。此后，他在美国雅培、拜耳历任资深研究员、高级研究科学家，2005 年回国后，在两家医药企业担任首席科学官、药物化学研发副总裁等职位。经过 20 多年在学术界和产业界的沉淀，他于 2013 年创办海创药业，这是一家基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白降解等技术平台开发创新药的公司， 首款治疗前列腺癌的新药今年在中国将提交 NDA。
口服PROTAC 药物肿瘤生长抑制率约 70%，已完成临床 I 期首例患者给药
海创药业所选的适应症是癌症和代谢性疾病，前列腺癌领域则是海创药业的一个重点方向。在全球范围内，这是一种发病率位居前列的男性恶性肿瘤。根据国际癌症研究机构（IARC）的统计，2018 年全球前列腺癌新发病例估计 127.6 万例，约 35.9 万例患者死于前列腺癌。
其中，雄激素受体 (AR) 信号转导是前列腺癌中的关键信号转导通路，也是临床研究中已被证明的重要治疗靶点。AR 靶向疗法已相继获批，AR 联合疗法研究也在推进中。根据 Nature Reviews Drug Discovery 数据，预计到 2029 年，AR 靶向疗法仍将是前列腺癌的主要药物类别，占据前列腺癌总市场的 58%（174 亿美元）。主流 AR 靶向药物 恩扎卢胺 2020 年全球销售高达 51.3 亿美元，占领 AR 抑制剂全球市场份额 77.8%，位列全球药物销售额排名 TOP20。
“雄激素与 AR 结合不会产生明显的降解作用，因此目前上市的 AR 抑制剂均没有明显的降解 AR 的作用。同时，由于 AR 存在多种剪切突变体，这些突变体没有配体结合位点，使得通过研发传统的小分子抑制剂来解决这一问题极具挑战。” 陈元伟说。
因此，行业对新疗法和新技术寄予期望。2001 年，耶鲁大学 Craig Crews 和加州理工学院 Raymond Deshaies 利用基于多肽的化合物诱导 METAP2 发生泛素化并降解。此后，他们对蛋白降解剂进一步进行了完善，2013 年，Craig Crews 创办了领域内的明星公司 Arvinas。
PROTAC 技术也日渐发展成为新药研发的一种 “新范式”，有望攻克更多 “不可成药” 靶点。
（来源：bcm）
2016 年，海创药业开始利用 PROTAC 技术尝试直接降解 AR 及其剪切突变体，探索 AR 药物研发新的路径。“我们希望利用这项革命性的技术引领源头创新，开发出更有价值的创新药。” 陈元伟说道。
据陈元伟介绍，海创药业在解决 PROTAC 分子 “化合物稳定性”、“口服生物利用度”、CMC 研发方面积累了丰富的经验，已搭建从药物化学、化合物筛选，到工艺合成及制剂研究全链条 PROTAC 研发体系，能够研发和推进更多 PROTAC 分子进入临床。
招股书披露，截至 2021 年 8 月 31 日，该公司基于专有的 “PROTAC 靶向蛋白降解技术平台” 已申请了 25 项 PROTAC 技术相关发明专利，共获授权 3 项。目前，海创药业共布局 5 款 PROTAC 管线，其中靶向 AR 的 HP518 进展最快，现正处于澳大利亚临床 I 期研究阶段。今年 1 月底，HP518 在澳大利亚临床 I 期试验完成首例患者给药。
据悉，这也是中国首个进入临床阶段、治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物。
根据招股书，HP518 在细胞中降解 AR 蛋白的活性高，DC50<1 nM (ELISA)，达到了优异的靶点蛋白降解活性；同时 HP518 具有良好的口服生物利用度，在较低剂量下，前列腺癌动物模型研究中显示了良好的抗肿瘤活性（小鼠模型中，0.3 mg/kg 每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果），肿瘤生长抑制率达到了 69.4%。
图 | 通过 ELISA 活性曲线分析 HP518 对 AR 的降解活性（来源：招股书）
从全球范围来看，目前，针对 AR 的口服 PROTAC 药物进展最快的是上文提到的 Arvinas 公司，该公司旗下的在研管线 ARV-110 正处于临床 II 期研究阶段。
海创药业招股书还指出，公司的创新型 PROTAC 技术平台将为后续开发更多蛋白降解剂提供 “基建” 平台。具体来说，海创药业将会针对已有配体的 E3 连接酶开发成药性更佳的小分子配体，针对尚无配体的 E3 连接酶开发小分子配体；同时，利用计算机辅助设计和 AI 等新技术加强化合物设计，提高化合物优化和筛选效率；然后，开发分子量更小、成药更佳的分子胶降解剂研究；拓展具有协同作用的双靶点 PROTAC 药物。
首款前列腺癌药物预计年内递交 NDA
据陈元伟透露，在海创药业成立初期，为最大程度保证药品研发成功率，海创药业布局了氘代药物研发平台。
氘代技术即氘修饰，被视为是一种改进药物 ADME（ADME：指药代动力学和药理学中吸收、分布、代谢和排泄）性质的一种可行方法，已被广泛应用于药物开发中。具体来说，通过将药物分子结构中特定位点的氢原子替换为氘原子，能提高药效，同时抑制毒副产物代谢、提升安全性等作用。
需要注意的一点是，氘代技术是一种相对成熟的新药开发策略，这种用氘取代氢来改变药物代谢的策略早在 1960 年就已被科研人员所发现，目前全球已上市两款氘代药物。公开信息显示，氘代技术并不适用于所有化合物，且制药公司对氘代化合物专利保护增加，利用氘代技术合成化合物突破专利保护难度也在增加。
（来源：concertpharma）
“这种情势下，平台技术的搭建就显得尤为重要和关键，这也正是我们氘代技术平台的独特优势所在。海创药业的氘代药物研发平台涵盖了氘代药物设计、筛选、合成、工艺和制剂研发、临床前评价、临床研发等全链体系，具有独特的优势，能够支撑公司氘代药物管线的开发。” 陈元伟告诉生辉。
他继续补充道，具体来讲，氘代药物研发经验丰富，在项目立项上面具有独特的考量，可以高效判断适于氘代的代谢敏感位点，具有科学的氘代药物设计能力、先进的氘代化合物合成技术以及对氘代药物临床开发具有深刻理解。
根据招股书，截止目前，该公司基于专有的 “氘代药物研发平台” 搭建了 3 条在研管线，其中德恩鲁胺（HC-1119）进展最快，正在中国和全球开展两项用于治疗去势抵抗性前列腺癌的临床 III 期试验，并已于 2021 年完成中国 III 期临床试验病人入组。
“从临床前及临床数据分析，与已上市产品相比，德恩鲁胺在安全性、有效性以及病人依从性方面有更好的潜力。从专利期来看，德恩鲁胺化合物专利将于 2032 年到期，专利有效期更长。德恩鲁胺有望成为临床上用于前列腺癌治疗更好的选择、成为 Best-in-class（同类最佳）国产创新药。” 陈元伟说。
图 | 在研管线（来源：海创药业官网）
根据官方披露的相关临床数据，80 mg 德恩鲁胺血浆中活性化合物（M0+M2）暴露量与 160 mg 恩扎卢胺相似；同时，80 mg 德恩鲁胺的 PSA50 应答率与 160 mg 恩扎卢胺相似；在安全性方面，截至 2021 年 8 月 31 日，服用德恩鲁胺的受试者接近 400 人，尚未有癫痫发生。
据陈元伟透露，根据德恩鲁胺的临床进展，预计今年在中国提交新药上市申请（NDA）、明年实现商业化。
另据海创药业招股书，德恩鲁胺（HC-1119）用于新冠肺炎（COVID-19）住院患者的治疗也已于 2021 年 7 月获得 ANVISA 批准在巴西进入 II/III 期临床试验。
已开启商业化布局
“海创药业治疗前列腺癌的德恩鲁胺（HC-1119）即将进入商业化阶段，治疗高尿酸血 / 痛风的 HP501 也即将进入临床 III 期，海创药业将在 2023 年进入产品商业化阶段，” 海创药业 C 轮投资方德诺资本创始合伙人林云峰说道，“并且，海创药业 HC-1119 治疗新冠的 II/III 临床试验于 2021 年 7 月在巴西获批，有望成为国内前三治疗新冠的药物”。
陈元伟也坦言，现阶段，我们已经开始为后续的商业化作规划和准备。
在生产方面，该公司已委托有资质的 CDMO/CMO、药物生产企业生产临床药物；同时也将自建符合国际 GMP 标准的生产车间，满足 HC-1119 项目的规模化量产。
图 | 海创药业在建生产基地（来源：受访者提供）
在市场战略方面，该公司表示，在产品上市前，进行充分的市场研究，并在同一时间基于自身产品的临床优势制定差异化、可落地的市场策略。根据产品和区域特点选择与具有成熟专业推广能力的制药企业或合同销售企业进行合作，加速实现新药的市场渗透。
在销售方面，该公司正在组建一支临床上市和推广经验丰富的营销团队，包括早期推广、市场拓展及商业活动。同时还计划引进经验丰富的且具备癌症领域专业知识和较强市场开拓能力人才，负责全国和全球市场开拓，并通过参加国内外学术会议、各类展会及学术活动的形式对产品进行推广。
在产品定价方面，他们将根据国内和国际市场特点及竞争对手的价格，同时结合支付方式、医疗保险等政策，制定具有竞争力的价格策略。
“目前公司共有 10 项产品分别处于临床及临床前阶段，未来 3-5 年，公司将按预定计划推动德恩鲁胺（HC-1119)、HP501 等产品的临床试验进度和商业化进程。同时，我们将推进研发生产基地建设工作，加快建立市场营销体系，在全球市场上积极寻求包括新的联合用药方案、转让药物专利许可等合作方式。” 陈元伟总结道。
参考资料：
https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202110141522605404_1.pdf
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