系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，致病性T细胞的异常扩增在系统性红斑狼疮的发病中起到重要作用【1-4】。特别是滤泡辅助性T细胞（Follicular helper T cells，Tfh cells）辅助B细胞活化分化为浆细胞，产生大量自身抗体。SLE患者体内T细胞异常活化分化的机制仍未阐明。铁是体内一种重要的微量元素，参与包括DNA复制、ROS产生等许多生物学过程。铁离子水平也会影响免疫反应和疫苗接种【5-7】，但铁离子在自身免疫性疾病中的作用尚不清楚。目前暂无相关研究报道铁离子在Tfh细胞分化中的调控作用。

2022年5月2日，中南大学湘雅二医院皮肤科赵明教授与中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授合作在Journal of Clinical Investigation上发表了题为Iron-dependent epigenetic modulation promotes pathogenic T cell differentiation in lupus的研究成果。该研究首次揭示铁离子过载通过调节DNA去甲基化促进以Tfh细胞为代表的致病性T细胞异常分化，从而加重自身免疫抗体产生及SLE发病，提示T细胞内铁离子水平可能是治疗SLE的新靶点。

研究人员比较了正常人与狼疮患者CD4+T细胞中的Fe2+水平，发现SLE患者CD4+ T细胞中的Fe2+水平显著升高，与Tfh细胞的百分比呈正相关。进一步发现高铁饮食有利于小鼠体内Tfh细胞和GC B细胞扩增，增加CD4+ T细胞炎症因子IFN-γ和IL-17A分泌，促进MRL/lpr狼疮小鼠体内自身抗体产生，加重狼疮小鼠疾病表型。补充铁离子可以促进Tfh细胞体外诱导分化。相反，用2,5-二羟基苯甲酸和铁螯合剂CPX可以减少细胞内的铁离子蓄积，显著抑制Tfh细胞分化。

鉴于该研究团队前期研究成果发现【8】，赵明团队进一步研究了miR-21/BDH2通路在调控Tfh细胞中Fe2+蓄积以及分化中的作用。研究人员构建了CD4+T细胞特异性敲除miR-21表达的小鼠，发现敲除miR-21可抑制Tfh细胞分化，减弱Tfh细胞介导的抗原特异性体液免疫，缓解狼疮小鼠模型的自身免疫表型。与miR-21作用相反，其靶基因BDH2过度表达可以抑制了Tfh细胞的分化。体外补充铁或者螯合细胞内铁离子可逆转miR-21/BDH2通路对Tfh细胞分化的调控作用，进一步证实miR-21/BDH2通路通过调控细胞内铁离子水平影响Tfh细胞的分化。

由于DNA羟甲基化酶TET蛋白活性依赖于细胞内铁离子，为了证明TET蛋白在miR-21/BDH2/Fe2+介导的Tfh细胞分化中的作用，研究人员在Tet2 cKO和Tet3 cKO小鼠CD4+ T细胞中过表达miR-21，发现Tfh细胞分化无明显增加。通过过表达miR-21或干扰BDH2表达，赵明团队发现升高CD4+T细胞内铁离子水平可以增强TET蛋白酶活性。进一步的MeDIP-qPCR和hMeDIP-seq分析证明miR-21/BDH2/铁离子/TET蛋白调控轴介导的DNA去甲基化作用可以导致Tfh细胞分化关键转录因子BCL6基因启动子低甲基化，促进BCL6基因表达。

总而言之，该研究揭示了miR-21/BDH2/Fe2+调控SLE中Tfh细胞异常分化的新机制，扩展了我们对铁在自身免疫性疾病和体液免疫中作用的认识。本研究对于患有缺铁性贫血的SLE患者临床补铁治疗也具有一定的指导意义：临床上缺铁性贫血的SLE患者补铁时要注意监测炎症因子与自身免疫抗体滴度的变化，当贫血症状显著改善或者炎症因子水平与自身抗体滴度显著升高时，应当及时调整补铁剂量。

中南大学湘雅二医院皮肤科博士研究生高筱斐与硕士研究生宋阳为本论文的并列第一作者，赵明教授与陆前进教授为本论文的共同通讯作者。

赵明教授任职于中南大学湘雅二医院皮肤科，并担任湖南省皮肤重大疾病与皮肤健康临床医学研究中心主任、中国医学科学院免疫相关性皮肤病诊治关键技术创新单元主任、中南大学临床免疫研究中心主任、医学表观基因组学湖南省重点实验室副主任，长期从事自身免疫性皮肤病特别是系统性红斑狼疮、银屑病发病的分子机制及诊断与治疗研究。主持国自重点、优青等项目。作为通讯作者和第一作者报道了miR-210【9】、E4BP4【10】以及RFX1【11】在自身免疫性皮肤病T细胞异常活化分化中的重要作用，相关研究成果发表在Journal of clinical investigation、nature communications、Annals of the Rheumatic Diseases等国际知名杂志，并获得国家科技进步二等奖，为阐明SLE和银屑病等自身免疫性皮肤病发病机制奠定重要基础。欢迎更多具有表观遗传学、微生物代谢、单细胞多组学、药物开发与筛选等研究背景的海内外博士加入课题组开展博士后研究（有意者请联系：zhaoming307@csu.edu.cn）。

https://doi.org/10.1172/JCI152345

制版人：十一

参考文献

[1] Blanco, P., H. Ueno, and N. Schmitt, T follicular helper (Tfh) cells in lupus: Activation and involvement in SLE pathogenesis.Eur J Immunol, 2016. 46(2): p. 281-90.

[2] Sawaf, M., H. Dumortier, and F. Monneaux, Follicular Helper T Cells in Systemic Lupus Erythematosus: Why Should They Be Considered as Interesting Therapeutic Targets?J Immunol Res, 2016. 2016: p. 5767106.

[3] Kim, S.J., K. Lee, and B. Diamond, Follicular Helper T Cells in Systemic Lupus Erythematosus.Front Immunol, 2018. 9: p. 1793.

[4] Chen, P.M. and G.C. Tsokos, T Cell Abnormalities in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus: an Update.Curr Rheumatol Rep, 2021. 23(2): p. 12.

[5] Nairz, M. and G. Weiss, Iron in infection and immunity.Mol Aspects Med, 2020. 75: p. 100864.

[6] Cronin, S.J.F., et al., The Role of Iron Regulation in Immunometabolism and Immune-Related Disease.Front Mol Biosci, 2019. 6: p. 116.

[7] Stoffel, N.U., et al., Iron Deficiency Anemia at Time of Vaccination Predicts Decreased Vaccine Response and Iron Supplementation at Time of Vaccination Increases Humoral Vaccine Response: A Birth Cohort Study and a Randomized Trial Follow-Up Study in Kenyan Infants.Front Immunol, 2020. 11: p. 1313.

[8] Zhao, M., et al., Downregulation of BDH2 modulates iron homeostasis and promotes DNA demethylation in CD4(+) T cells of systemic lupus erythematosus.Clin Immunol, 2018. 187: p. 113-121.

[9] Wu, R., et al., MicroRNA-210 overexpression promotes psoriasis-like inflammation by inducing Th1 and Th17 cell differentiation.J Clin Invest, 2018. 128(6): p. 2551-2568.

[10] Wang, Z., et al., E4BP4-mediated inhibition of T follicular helper cell differentiation is compromised in autoimmune diseases.J Clin Invest, 2020. 130(7): p. 3717-3733.

[11] Zhao, M., et al., IL-6/STAT3 pathway induced deficiency of RFX1 contributes to Th17-dependent autoimmune diseases via epigenetic regulation.Nat Commun, 2018. 9(1): p. 583.

（可上下滑动阅览）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。