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全方位解析精神分裂症患者抑郁发作或抑郁症状的诊断与治疗。

专家简介

许洛伊教授 浙江大学医学院附属邵逸夫医院

浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神卫生科主治医师、中共党员。主要从事精神科相关的临床及基础研究，设有记忆门诊。浙江省预防医学会精神卫生专业委员会委员兼秘书，阿尔茨海默病防治协会专业委员会会员。主要研究方向：痴呆、抑郁症、脑血管病的基础与临床研究，常见精神疾病的临床研究，曾参与多项阿尔茨海默病的多中心观察性研究和药物临床试验，也参与多项失眠药物临床试验，作为合作申请者参与抑郁症早期起效预测临床痊愈的生物标记物研究，重度阿尔茨海默病TMS治疗疗效观察研究。目前承担及参与省级课题2项，市级课题1项。

精神分裂症患者经常出现抑郁症状，估计模态患病率高达25%，由于这两种症状常同时出现，因此“情绪症状是精神分裂症症状特征之一”这一观点是否合理一直存在争议。

精神分裂症患者的抑郁发作或抑郁症状与阴性症状在概念上有重叠，因此，它的识别和诊断有时具有挑战性。但是，因为抑郁发作和抑郁症状会导致较高的自杀风险、较差的生活质量和较低的治疗依从性，及时诊断和治疗在临床上至关重要。

然而，精神分裂症中抑郁症状的患病率虽然很高，但以减轻抑郁症状为主要关注结果的治疗性研究却很少。近期一些新研究评估了抗精神病药物基础上添加抗抑郁药物、增加锻炼对缓解抑郁症状的有效性，其评估结果还没有被纳入指南或相关文献中。一项发表在CNS Spectrums上的综述[1]，收集了有关精神分裂症患者抑郁发作或抑郁症状治疗的相关文献，概述了精神分裂症患者抑郁发作或抑郁症状的治疗可能性，并基于目前的证据提供了一种逐步治疗方法。

面临挑战：诊断难与病因机制未明

该综述认为，如果患者符合重度抑郁发作的标准（DSM-5）和/或使用了有效的问卷进行诊断，则可以确诊为“抑郁发作”，其具有反复出现的特点。对于其他抑郁情况，包括亚综合征抑郁，均可描述为“抑郁症状”。

抑郁症状与其他症状（例如阴性症状和/或锥体外系副作用）在概念上有所重叠是造成精神分裂症患者抑郁发作的患病率高、诊断困难的原因之一，建议使用有效的问卷[例如卡尔加里精神分裂症抑郁评定量表（CDSS）]进行区分。然而，在诊断精神分裂症患者的抑郁发作时，还要综合考虑发病时间、症状过程以及使用的药物与症状的关系。

关于精神分裂症和单相抑郁的神经生物学研究表明，促进两者病理生理学的潜在因素有很大重叠，包括青少年时期的相似风险因素（如童年创伤和忽视）、免疫炎症系统的变化，以及大脑形态的结构变化，这可以解释为什么精神分裂症患者经常出现抑郁发作或抑郁症状。另一方面，患者被诊断为精神分裂症后产生的心理反应，也是诱发抑郁的一个重要因素。

迄今为止，关于精神分裂症患者抑郁发作的可能原因和相关证据有时是相互矛盾的。总之，对于精神分裂症中抑郁发作的高发病率，目前没有单一、直接的解释，更多的证据指向多因素病因，包括社会心理、神经生物学和环境风险因素。

药物治疗：需平衡疗效与耐受性

对于精神病急性期的抑郁发作或抑郁症状，建议只使用抗精神病药物治疗。从疾病相关性的角度来看，D2受体拮抗剂在缓解精神病症状的同时能够改善抑郁症状。不过，无根据的使用高剂量抗精神病药物会导致更差的主观幸福感和/或烦躁。因此，对于精神分裂症抑郁发作和抑郁症状的治疗，第一阶段是使用抗精神病药物，同时优化（保证效果的前提下尽量降低）药物使用剂量。

1、抗精神病药物

目前评估抗精神病药物对精神分裂症患者抑郁发作的治疗有效性的研究很少。一篇Cochrane综述纳入的两项双盲研究分别比较了舒必利和氯丙嗪、氟哌啶醇和喹硫平对精神分裂症抑郁发作的治疗效果。结果显示，与服用氯丙嗪的患者相比，舒必利组患者抑郁评分显著下降，而喹硫平和氟哌啶醇对抑郁发作的治疗效果没有差异。

Leucht等人先后进行了两项荟萃分析，评估了九种第二代抗精神病药物对精神分裂症患者抑郁症状的治疗有效性。第一项荟萃分析的结果表明，与安慰剂相比，一些抗精神病药物在减轻抑郁症状方面明显更有效，例如氨磺必利、奥氮平、齐拉西酮和佐替平。该结果也支持，在患者最初出现抑郁症状，且已经接受氟哌啶醇治疗时，不必换药，但可以考虑降低剂量，同时尽可能充分地平衡药物的疗效和耐受性。另一项荟萃分析的结果表明，氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平和喹硫平在治疗抑郁症状方面比第一代抗精神病药更有效，佐替平、齐拉西酮、利培酮和舍吲哚均无效。考虑到该荟萃分析中对照组药物剂量比较高，因此，实验组的有效性可能被高估了。

临床抗精神病药物干预效果试验（CATIE）也评估了第二代抗精神病药物是否比第一代抗精神病药物在治疗精神分裂症患者抑郁症状方面更有效。结果显示，奋乃静、奥氮平、喹硫平、利培酮及齐拉西酮组患者的抑郁症状均有所减轻，并且这些组之间没有显著差异。此外，Nasrallah等人汇总了鲁拉西酮对抑郁症状影响的双盲随机对照研究。尽管这些试验的持续时间很短（6 周），但与安慰剂相比，接受鲁拉西酮治疗的患者的抑郁症状显著下降。

因此，综上所述，对于精神分裂症患者抑郁发作和抑郁症状的治疗方案，第一步是降低目前抗精神病药物的剂量，以平衡疗效和耐受性。如果抑郁症状仍持续存在，第二步建议替换为效果更优、具有抗抑郁特性的抗精神病药物。另外，多数研究使用了相对高剂量的第一代药物作为对照，这可能也会造成对实验组药物有效性的高估。需要注意的是，大多数研究评估了精神分裂症患者抑郁症状治疗的有效性，而关于抑郁发作治疗有效性的研究很少。

2、抗精神病药物联用抗抑郁药物

Whitehead等人的Cochrane综述中分析了抗精神病药物联合抗抑郁药物治疗精神分裂症患者的抑郁发作的效果。结果显示，与安慰剂相比，在抗精神病药物中加入抗抑郁药物并没有显著降低抑郁程度。不同的是，Furtado等人的Cochrane综述评估了氯氮平联合抗抑郁药物、其他未指定的抗精神病药物联合抗抑郁药物或安慰剂治疗精神分裂症患者抑郁发作的有效性，发现接受氯氮平联合抗抑郁药物治疗的患者的抑郁严重程度显著低于其他组。

在上述Cochrane综述发表之后，另有一些综述和荟萃分析进一步评估了添加抗抑郁药物对精神分裂症患者抑郁症状的影响。比较具有代表性的是Helfer等人发表的荟萃分析，其结果显示，添加抗抑郁药物组的抑郁症状显著少于对照组。在分层分析中，曲唑酮、度洛西汀、舍曲林及阿米替林这些抗抑郁药物在减轻抑郁症状方面有效性显著。但使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）未能改善抑郁症状。不过补充分析发现，SSRIs对抑郁发作具有显著改善作用，表明SSRIs可使符合抑郁发作标准的患者获益。当然，未来需要更多更高质量的研究来验证这些结果。

此外，在添加抗抑郁药物治疗抑郁发作时，需要重点考虑患者的耐受性。因为被诊断患有精神分裂症的患者通常已经接受了易产生副作用的抗精神病药物治疗。如果患者再额外接受抗抑郁药物治疗，会更容易出现抗抑郁药常见的不良反应，如腹痛、便秘、头晕和口干等。不过，值得欣慰的是，在接受抗抑郁药物治疗的组中并没有更频繁地观察到精神病的恶化。

需要注意的是，抗精神病药物和抗抑郁药物同时使用时，会因细胞色素P450（CYP）酶的竞争性结合影响二者的药代动力学，导致血药浓度发生变化。如果抑制CYP酶，血药浓度会增加，反之则会减少。由于一些抗抑郁药物对CYP酶具有抑制作用，联用的抗精神病药物在血浆中的水平可能也会因此升高。如SSRI s和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）就对CYP 酶具有轻度至中度抑制作用，因此建议只使用其中一种药物，尤其是在无法监测抗精神病药物血药浓度的情况下。

除了药代动力学相互作用，药效学的相互作用也很重要，同样可能会增强或减弱疗效，同时产生更多或更少的药物不良反应。目前关于抗精神病药物和抗抑郁药物联合治疗引起的相互作用还有待更充分的研究进行佐证。

3、其他药物治疗

目前尚无充分证据支持其他药物对精神分裂症患者抑郁发作或抑郁症状治疗有效。Leucht和Wang分别在Cochrane综述中评估了锂盐和丙戊酸盐单独使用或与抗精神病药物联用在精神分裂症患者抑郁症状上的治疗效果，结果显示，各治疗方案均不能显著改善抑郁症状。

总之，在抗精神病药物基础上，添加抗抑郁药物对于精神分裂症患者的抑郁发作和抑郁症状可能在一定程度上有帮助，使用之前应充分考虑抗精神病药物与抗抑郁药物联用产生的相互作用。目前尚无充分的证据证明哪种抗抑郁药物最适合与抗精神病药物联用。

非药物干预：建议加强有效运动

Dauwan等人最近发表的系统性评价和荟萃分析评估了运动对精神分裂症患者抑郁症状的影响，结果显示，运动可以缓解精神分裂症患者的抑郁症状（合并ES=–0.71，p<0.001）。定性评估结果显示，患者至少每周进行3次30分钟高强度运动，且至少持续三个月，才能达到效果。对于精神分裂症患者来说，运动除了能缓解抑郁症状外，还能改善长期抗精神病药物治疗导致的体重增加、糖尿病和血脂异常等问题。

除运动外，认知行为疗法（CBT）近期也得到了很多研究者的关注。但目前大多数研究都仅关注其对精神病症状的治疗有效性，而没有评估这种干预措施对抑郁症状的影响。不过，有研究已经表明CBT对单相抑郁患者有益，这对于进一步研究其在精神分裂症患者抑郁症状和抑郁发作中的治疗的有效性无疑是个积极信号。其他治疗性干预措施，例如电休克治疗（ECT）和重复经颅磁刺激（rTMS），在单相抑郁和精神分裂症中都有所研究，但目前没有证据支持使用ECT，也没有足够的证据完全支持rTMS治疗精神分裂症患者的抑郁症状。

本综述总结了有关精神分裂症患者的抑郁发作或抑郁症状治疗的文献。根据目前的证据，作者提出了一种逐步治疗方案。当然，该方案仍受到所纳入研究的局限性的影响，且其具体药物的选择还应结合每个国家抗精神病药物的可用性和注册情况。

对于精神病急性期的抑郁发作和抑郁症状，建议只使用抗精神病药物治疗。但是，如果抑郁症状持续存在或发生进展，则必须确定该抗精神病药物是否强力且长期地阻断了多巴胺D2受体。如果是，则考虑减少该药物的剂量或者更换一些D2低亲和力或具有其他抗抑郁属性的抗精神病药物。同时，应鼓励患者进行体育运动，锻炼身体。如果抑郁症状仍持续存在，特别是诊断出抑郁发作，建议采取认知行为疗法或者抗抑郁药物进行附加干预治疗，但其循证学依据较少。如果选择联合抗抑郁药物进行治疗，务必要考虑到药物相互作用带来的抗精神病药物作用降低和副作用增加这一可能性。对精神分裂症患者的抑郁发作和抑郁症状的有效治疗，尤其是抑郁发作，还需要更进一步的研究。

专家采访问题

Q1

该综述区分了“抑郁发作”和“抑郁症状”的概念，能谈一谈您的理解吗？

许洛伊教授

精神分裂症患者经常出现抑郁症状，估计模态患病率高达25%，同时精神分裂症患者的抑郁发作或抑郁症状与阴性症状在概念上有重叠，且目前这两种疾病在临床上尚未引起高度的关注，因此识别和诊断精神分裂症患者的抑郁及相关症状有时具有很高的挑战性。要更好地识别抑郁发作和抑郁症状，首先需要我们更好地理解这两个概念和诊断标准。

抑郁发作是根据患者的临床表现是否达到目前ICD-10的标准进行诊断：患者通常有心情低落，兴趣和愉快感丧失；劳累感增加和活动精力降低；同时，稍做活动便感觉到明显的倦怠。这是抑郁发作的主要三大核心症状。其他常见的症状包括：（1）集中注意的能力降低；（2）自我评价和自信降低；（3）自罪观念和无价值感（即使在轻度发作中也有）；（4）认为前途暗淡悲观；（5）自伤或自杀的观念和行为；（6）睡眠障碍；（7）食欲下降。如果患者满足以上两条核心症状，加上至少两条其他症状，所有症状都未达到重度，整个发作期至少持续2周，日常的工作和社交活动有一定困难，但患者的社会功能仍大部分保留，符合轻度抑郁发作的诊断标准。中度抑郁发作的诊断为符合其他症状至少三条，进行工作、社交和家务活动有相当困难。重度抑郁发作患者常表现出明显的痛苦和激越，部分患者也可表现为突出的迟滞，上述症状可不明显。在极严重的病例中，自杀是常见的危险行为，需要高度重视。

而抑郁症状则是没有完全满足上述抑郁发作的诊断标准，但临床上确实观察到了相关的临床表现，部分可以表现为亚综合征抑郁。这种情况对患者的功能状态会产生负面影响，可能需要临床治疗一系列相关症状。

Q2

关于精神分裂症患者抑郁发作和抑郁症状的诊断，能否请您介绍一些在实际临床实践中的诊断难点和诊断原则？

许洛伊教授

我们必须严格按照抑郁发作的诊断标准，根据ICD-10的具体诊断条目做出诊断；而抑郁症状则无法达到我们目前使用的抑郁发作诊断标准，可能我们更多的是通过临床的观察来确诊。有时患者存在阴性症状，由于抑郁症状与其他症状在概念上有所重叠，增加了精神分裂症患者抑郁发作的患病率及诊断困难，这种情况下建议使用CDSS等有效的问卷帮助诊断。尤其是部分患者在精神分裂症确诊后出现抑郁症状，临床上应明确诊断为精神分裂症后抑郁。此疾病是指患者在过去一年内被确诊过精神分裂症，目前病情好转但未痊愈的情况下出现了抑郁症状，且抑郁的情绪持续2周以上，此疾病是精神分裂症患者自杀的主要原因之一。

Q3

本综述指出在出现抑郁发作或抑郁症状时，可更换D2低亲和力或具有其他抗抑郁属性的抗精神病药物。那么是否建议在治疗之初就直接选用该类药物？为什么？

许洛伊教授

在诊断精神分裂症患者的抑郁发作时，需要综合考虑发病时间、症状过程以及抗精神病药物与症状的关系；迄今为止，精神分裂症患者抑郁发作的可能原因在不同研究中有时是相互矛盾的。但我们可以确定的是，没有单一、直接的证据可以解释精神分裂症中抑郁发作的高发病率，更多的证据指向多因素病因，包括社会心理、神经生物学和环境风险因素。目前该综述主要比较了第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物之间对相关抑郁症状的治疗效果，但总体上关于评估抗精神病药对精神分裂症患者抑郁发作的治疗有效性的研究数量很少。目前大部分第二代抗精神病药物都具有良好的治疗效果，同时和第一代抗精神病药物相比又减少了药物不良反应，可以直接选用，但需要遵循足剂量足疗程的治疗原则。但我们可以看到，不同的第二代抗精神病药物对相关抑郁症状的治疗效果存在差异，之前的研究结果显示奋乃静、奥氮平、喹硫平、利培酮或齐拉西酮组患者的抑郁症状均有所减轻，并且这些组之间没有显著差异。此外，Nasrallah等人汇总了探索鲁拉西酮对抑郁症状影响的双盲随机对照研究。尽管这些试验的持续时间很短（6周），但与安慰剂相比，接受鲁拉西酮治疗的患者的抑郁症状得到显著缓解。有研究证明，新型抗精神病药物鲁拉西酮可通过5-HT7拮抗介导，缓解抑郁症状，即通过鲁拉西酮使中缝5-HT7阻断血清素释放，同时前额叶皮层中5-HT7受体可阻断锥体神经元谷氨酸释放，临床上也可见到上述的研究结果。

因此根据之前的荟萃分析，对于精神分裂症患者抑郁发作和抑郁症状的治疗方案，首先考虑降低目前抗精神病药物的剂量，平衡药物的疗效和耐受性。如果效果不佳，则可以替换为具有抗抑郁特性的第二代抗精神病药物。需要注意的是，大多数研究评估了精神分裂症患者抑郁症状治疗的有效性，而关于抑郁发作治疗有效性的研究很少。有限的证据表明，在抗精神病药物中加入三环类抗抑郁药物和其他抗抑郁药物（SSRIs、双受体再摄取抑制剂或其他），特别是第一代抗精神病药，在治疗抑郁症和精神分裂症的共病中可能获益有限。此外，在联合用药的过程中，还需要考虑药物之间可能产生的药代动力学和药效方面的相互影响。抗精神病药物和抗抑郁药物在体内和CYP酶的相互作用会导致血药浓度发生变化，进而对药效产生影响，同时也可能使不良反应增多或减少，不过目前还需要更充分的研究来证实这方面的影响。

Q4

目前关于评估抗精神病药物对精神分裂症患者抑郁发作的治疗有效性的研究比较少，且第二代抗精神病药物是否比第一代抗精神病药物在治疗精神分裂症患者抑郁症状方面更有效，各相关研究结论也不一致。对此，基于您丰富的临床经验来看，在临床实践中对于精神分裂症抑郁发作或抑郁症状时，应如何选择第二代抗精神病药物呢？

许洛伊教授

如果患者接受抗精神病药物治疗后，精神病症状缓解但存在持续性抑郁症状，可以考虑以下方案：①降低抗精神病药物的剂量，因为抑郁可能是医源性导致；②考虑换用其他具有抗抑郁作用的抗精神病药物（如舒必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、鲁拉西酮、喹硫平或氨磺必利）。如调整后仍存在残留抑郁，鼓励进行体育运动等非药物干预，观察抑郁相关症状的变化。如果在非药物干预后抑郁仍持续性存在，可考虑以下措施：①开始CBT；②选择SSRIs等药物干预。

目前的综述已经指出部分第二代抗精神病药物在减轻抑郁症状方面明显具有一定优势，但同时我们要看到这些比较结果相对证据级别较低，缺乏大样本头对头的对照研究。这种情况下，一方面我们可以根据药物作用机制的相对特性来选择药物，另一方面可以设计一些临床研究进一步验证第二代抗精神病药物对抑郁症状的治疗作用，进一步规范目前临床对于精神分裂症患者的抑郁症状的治疗。

参考文献：

[1]Van Rooijen, G., Vermeulen, J., Ruhé, H., & De Haan, L. (2019). Treating depressive episodes or symptoms in patients with schizophrenia. CNS Spectrums, 24(2), 239-248. doi:10.1017/S1092852917000554