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EAN最新数据呈现兼顾高效与安全的DMT新选择！
近日，第8届欧洲神经病学大会（EAN）于奥地利维也纳顺利召开。本次大会展示了神经科学与相关疾病领域一系列的最新研究，可谓是一场饕餮盛宴。
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，影响了全球约280万人，是青壮年非创伤性致残的主要原因。本次大会发布的ECTRIMS/EAN指南更新意见再次强调了MS早期高效管理的必要性。此外，奥法妥木单抗治疗RMS患者4年长期疗效、安全性数据，以及改善认知处理速度的相关数据披露，呈现了兼顾高效与安全的DMT新选择。
MS管理预期的更新：开启早期高效新时代
1、早期高效的理念
早期高效策略是针对MS独特的病理机制提出的，其理念是充分把握MS的黄金治疗窗，尽早启动高效DMT药物，延缓疾病进展，提高患者长期生活质量。
越来越多的研究发现，早期高效的治疗策略带给MS患者更多获益[1]。美国密苏里浸会医疗中心的神经免疫专家Barry Singer在EAN大会报告中指出，如果将健康人比喻为搭建完好的积木堡垒，那MS患者从疾病早期就会丢失关键的“积木块”。当最初丢失一些积木块时，表面上还能够维持；若此时不采取强有力的措施进行维护，积木块将持续减少，堡垒越来越危险，最终全盘倾覆、难以挽回。众多研究表明，一旦确诊MS，患者的生活质量就持续受到影响，包括产生抑郁、焦虑、认知障碍、疲劳、疼痛不适、运动障碍等，甚至就业也会受到影响[2-6]，这对于中青年患者而言都是极大的打击。因此一经确诊为MS，就应当高效控制疾病活动，避免不可逆的残疾累积，尽可能保留患者的神经功能。
2、何为早期高效？
MS的病程有4个不同阶段，包括放射学孤立综合征（RIS）、临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）。其中，CIS和RRMS阶段被认为是黄金治疗窗（首次临床发作后），也就是我们所说的“早期”阶段（图1）。在该窗口内进行治疗，能够更好的达成预防复发、延缓残疾进展、避免核磁病灶新增等治疗目标[7]，也是国际公认的MS治疗目标——NEDA-3（无疾病活动证据）。
图1：MS的黄金治疗窗口（早期治疗窗口）[7]
随着新药研发的进展，目前全球已上市DMT药物近20种，其中6种已在国内上市（奥法妥木单抗、西尼莫德、芬戈莫德、富马酸二甲酯、特立氟胺、干扰素β-1b）。不同DMT疗效有所差异。Samjoo等人基于随机对照研究（RCT）中年复发率（ARR）结果，通过网络Meta分析评估了不同DMT相较安慰剂的疗效，结果显示奥法妥木单抗高效降低ARR达70%（图2），疗效仅次于Alemtuzumab（国内未上市），属于高效DMT的范畴[8]。
图2：国内外上市DMTs相比于安慰剂的疗效森林图（蓝色字体表示国内上市）[8]
3、多项真实世界研究证实，早期高效带来更大获益
早期高效的理念不仅仅是基于MS病理机制提出的，更得到了全球多项真实世界研究的证实。He等人选取全球MSBase登记队列和瑞典MS登记队列的544名患者，通过6~10年的长期随访，发现早期高效组（发病2年内起始高效药物）相比延迟高效组（发病4~6年起始高效药物）残疾累积风险显著降低66%（图3）[9]。两组间EDSS评分也从基线的2.2分（早期高效）和2.1分（延迟高效）发展为10年后的2.3分（早期高效）和3.5分（延迟高效），两组间产生了1.2分的差距。
图3：自起始高效DMT药物，患者的残疾积累风险（随访6~10年）[10]
此外，丹麦全国队列研究纳入388例未经治疗的MS患者，分为起始高效组（N=194）和起始中效组（N=194），通过5年的随访观察到起始高效组首次复发的风险相较起始中效组显著降低50%，同样证实了早期高效治疗的获益[10]。
4、小结
DMT的选择一直是MS治疗领域的热点话题，越来越多的专家学者开始关注早期高效的治疗策略。最新ECTRIMS/EAN指南建议，根据疾病活动情况（无论是临床还是MRI）和患者特征，考虑在早期选择更高疗效的DMD（疾病修饰治疗药物）[11]。此外，2022年发表于Journal of Neurology的专家建议写到：对于所有MS患者，都值得推荐早期高效；对于预后高风险的患者，必须早期高效[12]。因此，可以说，早期高效已成为MS管理的趋势。
ALITHIOS研究4年数据公布，
奥法妥木单抗长期高效且安全耐受
2021年12月21日，奥法妥木单抗获国家药品监督管理局批准，用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括CIS、RRMS和Active SPMS。奥法妥木单抗是目前全球唯一为MS患者定制的全人源抗CD20单抗，患者可在家中自行注射和疾病管理。
ALITHIOS研究共纳入1969例RMS患者，药物累计暴露5197.9患者年，旨在评估奥法妥木单抗治疗RMS患者的长期疗效和安全性。2022年EAN大会公布了ALITHIOS研究的4年数据（截至2021年9月25日），简要结果如下：
长期疗效结果显示，奥法妥木单抗组ARR降低至0.05，相当于每20年复发1次，表明奥法妥木单抗长达4年的治疗对复发的持续强效控制（图4左）。组内分析显示，从特立氟胺换用奥法妥木单抗后，ARR显著降低71.7%（图4左）。针对钆增强（Gd+）T1病灶数的分析也显示，相较换药组，持续奥法妥木单抗组Gd+T1病灶累积数量减少95.0%（图4右）。以上结果均说明与进阶治疗（特立氟胺转换奥法妥木单抗）相比，更早启动高效治疗（持续奥法妥木单抗）具有明显获益[13]。
图4：奥法妥木单抗的长期疗效结果（上：年复发率；下：累计Gd+T1病灶数）[13]
安全性观察显示，奥法妥木单抗组患者血清lgG水平维持稳定（图5），整体严重感染发生率低。1969例患者在4年的随访过程中，出现大于等于1次严重感染的比例仅有3.96%，即平均观察每100患者年，仅有1.53例严重感染发生。此外，新冠肺炎疫情期间，该研究中随访的1703例患者中仅报告了245例确诊或疑似的新冠感染病例，其中90.6%为轻症到中度，98.4%患者都康复，且没有患者在康复后再次感染新冠[14]。
图5：奥法妥木单抗的长期安全性结果（接受治疗4年的lgG水平）[14]
奥法妥木单抗改善RMS患者的认知处理速度（CPS）
CPS是预测MS患者认知障碍（CI）进展的重要指标，而数字符号测验（SDMT）是衡量CPS的的金标准。为了评估奥法妥木单抗与特立氟胺对RMS患者CPS的影响，研究者对全球大型III期临床研究ASCLEPIOS的认知相关数据进行了回顾性分析。
结果显示，从基线到第24个月，在总体人群和近期诊断（基线筛查前36个月确诊）的患者群体中，相较特立氟胺组，奥法妥木单抗组SDMT评分都有显著提高，与特立氟胺组的SDMT评分差异在近期诊断亚组中更为明显（图6），显示在疾病早期使用高效奥法妥木单抗，在认知改善方面获益更多。相较特立氟胺组，奥法妥木单抗组中有更多的患者经历持续有临床意义的认知功能改善（P=0.005）。在基线无认知障碍（SDMT>43）的人群中，观察到奥法妥木单抗组实现6个月确认的认知功能改善（6mCCI）的可能性更高（HR=1.23；95% CI 0.98-1.56）[15]，说明在MS早期、未产生认知损伤时，启用奥法妥木单抗获益更多，为在临床实践中早期启动高效治疗以保护认知功能提供了进一步的证据支持。
图6：在近期诊断的患者中SDMT评分较基线的变化[15]
总结
基于对疾病机制更深入的理解以及真实世界证据的累积，ECTRIMS/EAN指南更新建议再次明确，建议早期启动高效DMT治疗！本次EAN大会上公布的奥法妥木单抗4年研究数据，更是激动人心，证实了奥法妥木单抗能够持续高效控制临床复发、抑制MRI病灶活动，同时安全耐受，具有优越的获益-风险比。不仅如此，在近期确诊、基线无认知障碍的MS患者中，奥法妥木单抗对于认知功能的改善展示出了更明显获益，侧面验证了早期启动高效DMT以保护认知功能的重要性。奥法妥木单抗在中国上市并进入临床应用，标志着中国MS治疗迈入“单抗时代”，更为我国MS患者带来了兼顾高效与安全的新选择，有望改善MS长期治疗结局，让更多患者重新拥抱自由生活！
专家简介
全超 主任医师
复旦大学附属华山医院神经内科、硕士生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国研究型医院学会神经眼科专委会委员
中国卒中学会脑健康分会委员
上海市医学会神经内科分会青年委员
上海市医学会神经病学分会神经免疫遗传生化学组委员
ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO
Member of NMO Treatment Choice Consensus Board
Neuroimmunology Reports 编委
主持国家自然科学基金多项
参考文献
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MCC号KES22071649有效期2023-07-20，资料过期，视同作废。
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