肿瘤的远处转移是癌症病人死亡的主要原因。临床上经常观察到原发肿瘤对特定器官的转移倾向性，例如，乳腺癌常转移至脑部，前列腺癌多侵犯骨骼，肾癌（renal cancer, RCC）最易转移至肺部【1】。转移到不同器官的同一种肿瘤通常呈现出不同的治疗反应和预后【2】。以RCC为例，发生肺转移患者的存活率更高，而骨和肝转移与酪氨酸激酶抑制剂的低敏感性和不良预后相关【3】。目前，虽有研究表明某些特征性基因突变能够驱动肿瘤的器官特异性转移【4】，但大多数癌症发生器官特异性转移的分子基础仍不清楚。
近日，南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科郭宏骞团队与南京大学生命科学学院闫超课题组合作在Nature Communications在线发表了题为Lysosomal Protein Transmembrane 5 Promotes Lung-Specific Metastasis by Regulating BMPR1A Lysosomal Degradation的研究成果。该工作发现了LAPTM5介导肿瘤特异性肺转移的新机制，为肿瘤肺转移的防治提供了新思路和重要的分子靶点。
为了发现介导肿瘤特异性肺转移的关键分子，研究人员首先构建了基于肾癌细胞系的RCC多器官转移模型，迭代筛选出高肺转移倾向的细胞株，经组学分析，结合临床样本验证，鉴定出驱动肺转移的关键分子LAPTM5。LAPTM5是一个溶酶体多重跨膜蛋白，主要定位于溶酶体膜上，负责调节细胞膜蛋白的水平。研究人员发现，LAPTM5在肺转移细胞株中被特异性活化，外源性操控LAPTM5的表达显著影响小鼠体内RCC细胞的肺转移潜能，但对骨转移和脑转移潜能没有明显影响。
进一步研究发现，LAPTM5并不影响RCC细胞的增殖、迁移、侵袭以及抗凋亡能力，但可显著上调RCC细胞中Nanog、Oct4、Sox2等干性基因的表达，促进RCC细胞在肺部微环境中的存活与转移灶形成。透明细胞癌（KIRC）与与乳头状细胞癌（KIRP）是RCC最常见的两种病理类型，为进一步明确LAPTM5所调节的信号通路，研究人员对TCGA数据库中的KIRC与KIRP队列样本进行GSEA分析，发现BMP通路可能是LAPTM5负调控的关键通路。已有研究证实，肺组织中高表达的BMP信号可能是促进循环肿瘤细胞在肺部微环境中休眠的重要因素。本研究中发现，LAPTM5可通过下调BMP的受体BMPR1A来抑制BMP信号，从而激活RCC细胞在肺组织中的生长。进一步的机制研究表明LAPTM5能够促进BMPR1A的内吞以及与WWP2（一种E3泛素化连接酶）的结合，进而介导BMPR1A的溶酶体泛素化途径降解，最终实现对BMP信号的抑制。
最后，研究人员在临床RCC原发肿瘤及转移灶样本中验证了上述机制。有意思的是，LAPTM5在肺转移细胞系中特异性活化的现象在其他肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤以及结直肠癌中也得到了初步验证，提示LAPTM5上调和BMP信号轴的抑制可能是多种肿瘤肺转移的共性机制。
图1. LAPTM5促进肿瘤特异性肺转移的作用模式图
综上，该研究首次报道了LAPTM5在肿瘤特异性肺转移中的关键作用。LAPTM5通过募集WWP2介导BMP受体BMPR1A的泛素化降解，从而解除肺组织来源的BMP促肿瘤休眠信号，最终促进肿瘤特异性肺转移。这一新的肿瘤肺转移机制可为多种癌症的肺转移提供新的潜在药物研发靶点。
南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科江波博士、赵晓智副主任医师为该论文共同第一作者，南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授与南京大学生命科学学院闫超教授为共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31783-6
制版人：十一
参考文献
1. Bianchi, M., et al., Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis.Ann Oncol, 2012. 23(4): p. 973-80.
2. Botticelli, A., et al., The Agnostic Role of Site of Metastasis in Predicting Outcomes in Cancer Patients Treated with Immunotherapy.Vaccines(Basel), 2020. 8(2).
3. Motzer, R.J., et al., Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma.Br J Cancer, 2013. 108(12): p. 2470-7.
4. Turajlic, S., et al., Tracking Cancer Evolution Reveals Constrained Routes to Metastases: TRACERx Renal.Cell, 2018. 173(3): p. 581-594 e12.
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