花青素是人们日常饮食中摄入量最高的酚类化合物，通常被糖基化修饰后形成花色苷。可食用的植物茎、叶、花、果实是人们摄取花色苷的重要来源，通常颜色越深的食物花色苷含量越高。眼睛是机体接收外界光信号的重要器官，智能手机、平板电脑等电子设备的广泛使用不可避免地会产生过量光暴露，造成视网膜光氧化损伤，从而引发多种视觉障碍。研究表明，不同来源花色苷对视网膜中多种细胞具有保护功效，摄入花色苷有助于维持视觉健康，但具体作用机制尚不明确。中南林业科技大学食品科学与工程学院的彭珍珍，国家粮食和物资储备局科学研究院的綦文涛、王 勇*等人以花色苷的吸收代谢、视网膜光氧化损伤机理及花色苷在视网膜保护方面的研究现状进行综述，系统阐明花色苷保护视网膜细胞的关键作用靶点，为花色苷类功能因子保护视觉健康提供参考依据。

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花色苷的吸收代谢

花色苷进入机体后，可以完整的糖苷形式或微生物代谢产物（一级、二级代谢）被人体的各组织和器官吸收和代谢，其吸收速率和程度与糖基团、酰化基团和食物基质成分密切相关。胃是花色苷单糖苷吸收的重要部位之一，1%～10%以完整结构被胃上皮细胞吸收，10%～20%以一级代谢产物通过主动运输穿过胃上皮细胞进入血液循环。未被吸收的花色苷进入肠道，部分发生去糖基化反应，以花色苷苷元形式被动扩散穿过生物膜，大部分被肠道中的微生物分解转化为低分子质量的、可被吸收的酚酸和醛等，这些代谢产物具有促进肠道微生物增殖和人体健康的作用。被吸收的花色苷（原型或共轭物）及其降解产物通过肝肠循环和血液循环进入各组织器官（图1）。多种动物经口摄入花色苷后在眼组织检测到花色苷原型，证明花色苷可以穿过血脑屏障、血-房水屏障和血-视网膜屏障（BRB），更值得注意的是，相比于脑和肝脏，眼组织中花色苷含量最高。

在肠道菌群中只有少量的菌种（如双歧杆菌、乳杆菌等）能将包括花色苷在内的多酚类化合物分解代谢。不同个体肠道微生物种类不同，导致花色苷及其代谢产物的生物利用率和生物活性不同。体外研究表明，花色苷在1 h内被大肠菌群去糖基化，并进一步被降解为对应花色苷B环的酚酸。花色苷在结肠中微生物的代谢下产生的酚酸主要为原儿茶酸（PCA）、阿魏酸（FA）、没食子酸、丁香酸、对香豆酸和香草酸等，代谢生成的酚酸也具有较好的抗氧化、抗炎和抗凋亡功能。越来越多证据表明，结肠菌群代谢和降解的酚酸产物在提高花色苷生物利用率和促进人体健康功效方面具有重要作用，且酚酸在某些方面的生物活性高于花色苷，例如C3G的抗氧化、抗炎、抗癌、调节肠道菌群活性可能归因于其在体内的代谢产物PCA和FA。相关研究为膳食花色苷在眼部发挥健康功效提供了重要的理论基础。

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视网膜光氧化损伤机理

2.1 类视色素二聚体对视网膜光损伤的影响

N -亚视黄基- N -视黄基-乙醇胺（A2E）（图2）为类视色素二聚体（bisretinoids）自发荧光的主要物质基础。随着年龄的增长，A2E积累于RPE细胞溶酶体中，在蓝光照射下产生活性氧基团（ROS），ROS可诱导A2E环氧化物形成，破坏内质网、线粒体和溶酶体正常功能，引起RPE细胞凋亡和BRB功能障碍。过量积累的A2E经过光氧化和光裂解形成高活性的二羰基化合物丙酮醛，丙酮醛与蛋白质反应生成晚期糖基化终末产物（AGEs），AGEs促进TJ蛋白的异常分泌，破坏BRB通透性。当A2E等类视色素二聚体在RPE细胞中过度积累时，可诱导年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）等视网膜疾病的发生。目前在细胞水平常采用化学诱导剂H 2 O 2 等引发RPE细胞损伤，基于A2E和蓝光诱导RPE细胞光损伤模型可更真实、合理地反映RPE细胞在光氧化生理条件下的致病机制。

2.2 PUFAs对视网膜光损伤的影响

RPE细胞中的ROS易攻击PUFAs产生脂质过氧化物，其存在时间比ROS长，具有更严重的损伤能力，导致视网膜光氧化损伤。感光细胞外节盘膜中富含PUFAs，易受到活性氧和脂质过氧化物攻击，蓝光照射后，生成醛类等高活性的脂质过氧化终产物，如4-羟基壬烯酸（4-HNE）和4-羟基己烯醛（4-HHE），两者易与视网膜中蛋白质发生非酶羰基化反应，使其发生交联而丧失功能、细胞膜通透性改变、细胞周期阻滞，最终导致视网膜细胞凋亡。DHA为视网膜中含量最丰富的PUFAs，约占感光细胞膜磷脂中总脂肪酸的60%。RPE细胞内DHA的光氧化产物影响溶酶体膜通透性，从而释放溶酶体内积累的A2E，导致RPE细胞功能障碍和AMD。抑制视网膜组织脂质过氧化产物的生成是预防视网膜氧化损伤的有效途径。

2.3 内质网应激对视网膜光损伤的影响

内质网应激（ERS）在光诱导RPE细胞凋亡过程中具有重要作用。过度光照引起RPE细胞内氧化还原状态改变，产生过量的ROS，导致内质网功能紊乱，引发ERS反应，免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP）与3种应激因子蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）、肌醇需求酶1α（IRE1α）和活化转录因子6（ATF6）解离，激活未折叠蛋白反应（UPR），PERK自磷酸化而激活，诱导真核细胞翻译起始因子2（eIF2）α亚基磷酸化，抑制蛋白翻译，IRE1α剪切X-盒结合蛋白1（XBP1），产生有活性的XBP1s蛋白加速蛋白折叠，从而维持内质网的正常生理功能。但持续过强的ERS存在时，超出UPR维持稳态的能力，则启动ERS相关凋亡途径，激活IRE1α下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/c-Jun氨基末端激酶（JNK）和PERK下游CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP），进而引发RPE细胞凋亡。研究表明丙酮醛诱导的RPE细胞损伤机制也涉及ERS相关凋亡途径，AGEs与AGE受体（RAGE）结合，可以激活ERS信号通路。ERS反应导致RPE功能紊乱，调节ERS通路可保护RPE细胞屏障功能。蓝光和A2E诱导的RPE细胞损伤模型中，BiP和XBP1表达量升高，这与视网膜退行性疾病的发病机制有关，抑制ERS可以减少线粒体ROS生成，缓解RPE细胞自噬和凋亡。因此，调控ERS以恢复内质网稳态可能成为视网膜保护的重要机制。

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花色苷对视网膜的保护作用及相关机制

3.1 抑制A2E光氧化和光裂解

RPE细胞积累A2E对细胞存活率并无影响，但富集A2E的RPE细胞在蓝光照射后发生显著凋亡。C3G不但可清除RPE细胞内ROS、降低炎症因子和凋亡蛋白表达，还可抑制光氧化型A2E的形成与裂解，降低丙酮醛释放，抑制 RAGE mRNA上调，从而有效缓解光氧化诱导的RPE细胞凋亡 。

3.2 降低4-HNE等脂质过氧化产物毒性

降低脂质过氧化物毒性是预防视网膜氧化损伤途径之一，以脂质过氧化产物4-HNE构建RPE细胞损伤模型，发现C3G可提高RPE细胞存活率，保护机制涉及调控细胞凋亡通路、缓解细胞衰老、抑制VEGF过表达、调节炎症因子表达等方面 。同时，C3G可通过调控JNK-c-Jun/AP-1通路抑制4-HHE诱导的RPE细胞NLRP3炎症小体激活 。

3.3 激活Nrf2/HO-1等抗氧化通路

膳食补充花色苷可减轻视网膜细胞氧化应激，锦葵色素-3-葡萄糖苷和天竺葵色素-3-葡萄糖苷具有清除细胞内ROS并提升线粒体还原活性的作用，从而降低蓝光诱导的RPE细胞氧化损伤 。

3.4 抑制NF-κB等炎症反应通路

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）为视网膜神经炎症的标志物，GFAP表达上调可阻碍RPE细胞增殖，激活诱导型一氧化氮合酶表达，触发氧化应激和炎症因子分泌，花色苷可下调GFAP的表达，从而缓解视网膜炎症 。

3.5 缓解内质网应激

ERS可能为调控视网膜细胞损伤的重要通路，BiP是机体缓解ERS损伤所激活的UPR中的关键蛋白，越橘花色苷和紫米花色苷可通过调节小鼠视网膜神经节细胞BiP表达水平，改善ERS反应，保护神经节细胞，具有预防和治疗青光眼的潜在功能 。

3.6 调控细胞凋亡通路

体内和体外实验结果表明，花色苷具有提高视网膜细胞抗凋亡能力的作用，抑制Bax、细胞色素c、Caspase-3表达并提升Bcl-2表达 。MAPK家族蛋白在RPE细胞光损伤中起着重要的作用，UPR支路中IRE1α自身磷酸化后可以激活MAPK家族中JNK和p38，上调促凋亡蛋白的表达，C3G、锦葵色素-3-葡萄糖苷和飞燕草素-3,5-葡萄糖苷可抑制光诱导的视网膜细胞MAPK家族蛋白（JNK、p38）磷酸化和Akt磷酸化，缓解感光细胞和RPE细胞凋亡 。

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结 语

本文介绍了花色苷的吸收代谢、视网膜光氧化损伤机理及花色苷在视网膜保护方面的研究现状，系统阐述花色苷保护视网膜细胞的关键作用靶点，为花色苷类功能因子保护视觉健康提供参考依据。

今后可重点从以下几个方面研究花色苷对视网膜保护作用及相关机制：1）花色苷对视网膜细胞的保护作用机制涉及调控氧化应激、炎症反应、ERS和凋亡等通路，但各通路间的联合调控机制尚未明确，还有待进一步证实。2）BRB对于维持视网膜健康具有重要意义，花色苷是否具有保护BRB功能的作用尚不清楚，阐明花色苷保护RPE细胞屏障功能的作用机制十分重要。3）不同结构花色苷及花色苷代谢产物对视网膜细胞保护作用的构效关系仍需深入研究。

本文《花色苷对视网膜的保护作用及其机制研究进展》来源于《食品科学》2022年43卷9期249-257页，作者：彭珍珍，綦文涛，王勇，黄铮昱，彭文婷，刘婷婷。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20210908-097。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

修改/编辑/责任编辑：张睿梅

图片来源于文章原文及摄图网。