我们之前有详细说过Paxlovid治疗后的「复发」问题。

1. 评价一个药物有效性，最重要的依据是可靠的临床试验，尤其是随机对照的3期临床试验。而Paxlovid在3期临床试验中已经展现出了很高的有效率，可将有重症高进展风险患者的住院或死亡风险降低89%。这也是目前有效率最高的口服新冠抗病毒药物，并且由于作用于病毒的复制阶段，不太因为S蛋白变异而降低效力，所以不像疫苗那样容易受到变异体影响。

Paxlovid之所以能很快被包括中国在内的许多国家紧急获批，跟它详实可靠的研究证据是分不开的。

2. 我上面提到的「复发」都打引号了，这是因为这种现象可能用「反弹（rebound）」更加合适。Paxlovid 在真实世界的表现如何、有多少患者会出现反弹，这是很多人关心的问题，而目前也有了一些大型观察性研究。

-有效性方面，哈佛大学附属医疗系统（Mass General Brigham）发表在medrxiv的预印本研究（DOI：10.1101/2022.06.14.22276393）表明，在门诊确诊的新冠（COVID-19）患者当中后，住院的总体风险已经很低了（<1%），但在6036名使用Paxlovid治疗的患者中，这种风险还可以继续降低45%，在肥胖人群以及未接种疫苗人群当中，风险降低更加显著。

-以色列发表在发表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac443）表明，4737名接受了Paxlovid治疗的患者中（约75%已接种疫苗），重症风险降低了46%，死亡风险降低了80%，并且Paxlovid似乎对老年患者、免疫抑制患者和患有潜在神经或心血管疾病的患者更有效。

这项研究是本月发表的，研究人员认为在Omicron时代，Paxlovid在真实世界中非常有效的降低了重症和死亡风险。

-症状反弹方面，梅奥诊所本月发表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac481）表明，在483位接受Paxlovid 治疗的高危患者当中，有4名（0.8%）出现了症状反弹，但基本都是轻微的，并且他们在没有继续治疗3~5天后抗原或核酸都转阴了。

当然，梅奥这项研究的局限在于它是回顾性研究（而非安慰剂对照的双盲试验），因此也有专家怀疑0.8%的反弹率很可能是低估的。在辉瑞的3期临床试验当中，也有大约2%的志愿者出现了反弹。

3. 为什么用药后症状和/或病毒载量会出现反弹？实际上这种现象不是新冠病毒独有的，也不只是出现在Paxlovid这一种药物上。

像凯斯西储大学医学院的研究（DOI：10.1101/2022.06.21.22276724）就表明， Paxlovid和Molnupiravir 治疗后都有一定概率出现反弹，治疗7天后两种药物的有症状新冠反弹率分别为2.31%和3.75%，住院治疗的反弹比分别为0.44%和0,84%。在匹配风险因素后两种药在新冠反弹上没有明显差异，而反弹患者的基础病患病率显著高于没有反弹的患者。

人们最担心的一个问题是，会不会是新冠病毒对Paxlovid等药物产生了耐药性？UCSD本周刚刚发表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac496/6611663）表明，根据对一名反弹患者分离出的病毒进行的耐药性测试，症状的反弹并非是病毒对药物的耐药性或免疫力受损引起的，而似乎是药物暴露不足的结果。

另外还有一些假说，比如可能是因为疫苗覆盖率已经很高了，过早使用抗病毒药物降低抗原在免疫系统中的暴露，影响体液/细胞免疫应答；还有一种可能是与之前的新冠病毒变异体相比，Omicron（及其分支）可能需要更长的时间才能达到峰值或被清除。

作为Paxlovid的制造商，辉瑞曾经建议考虑延长治疗周期，比如从现在标准治疗的5天延长至10天（毫无疑问这对于辉瑞的股价来说是个重大利好），但这个建议遭到了许多专家的反对，一是没有足够的证据支持延长治疗时间，二是显著增加了治疗费用。

4. 所以目前的整体看法是，治疗后的反弹现象确实有，会持续研究下去，但目前的观察结果表明反弹并不普遍，并非新冠病毒的耐药性所致，也不建议延长用药时间。为了进一步降低重症和死亡风险，还是推荐高风险人群在感染后要尽早用药。

而除了这些相对昂贵的口服抗病毒药物以外，一个适用人群更广且便宜得多的预防重症方法就是——接种疫苗。