心力衰竭（心衰）在全球的发病率和患病率呈上升趋势，发病率和死亡率较高。急性失代偿性心力衰竭（ADHF）是心衰的一种严重表现，以容量潴留和充血为特征，常伴有肾功能受损和利尿剂抵抗。唯一可用于增加利尿的药物治疗方法是在袢利尿剂中增加各种利尿剂组合，或在重度失代偿时加入正性肌力药物或血管扩张剂。
尽管ADHF的新疗法已问世几十年，但在相关的随机对照研究中并未显示出这些药物对出院后结局的获益，突出了这个关键未满足的需求。在标准利尿剂治疗方案的基础上加用利钠肽、血管加压素拮抗剂或超滤，并未在慢性心衰或ADHF患者中显示出一致的临床获益。因此，改善ADHF利尿作用的新策略是一个主要的治疗需求。
无论射血分数如何，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）可降低稳定型慢性心衰门诊患者的心血管死亡和住院风险。然而，除了基于标准的袢利尿剂的减容策略外，尚未在ADHF患者中研究临床症状出现后最初12小时内早期使用SGLT2i的临床效果。
2022年7月在Circulation上发布了一项在ADHF患者中早期应用SGLT2i的随机研究——EMPAG-HF研究（恩格列净治疗ADHF）旨在验证以下假设：早期使用恩格列净加标准药物治疗可增强利尿，而不会进一步加重ADHF患者的肾损伤。
研究方法
一项单中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机研究，纳入60例因ADHF住院的患者，在住院12小时内随机接受ADHF标准药物加恩格列净或安慰剂治疗。主要终点是5天内的累积尿量。次要终点包括利尿效率、肾功能和损伤标志物的动态变化和N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）。预先规定的安全性终点包括严重不良事件（SAE）、与研究药物停药相关的事件和与肾功能恶化相关的不良事件（AE）。
研究结果
➤与安慰剂组患者相比，恩格列净组患者5天尿量增加25%，P=0.003。
恩格列净组5天期间累积尿量比安慰剂组高（中位数10775 vs. 安慰剂组8650ml，组间差异2125mL，95%CI：840-3550）。
图1：累积尿量
➤与安慰剂相比，恩格列净提高利尿效率（每mg呋塞米当量14.1mL尿液，95%CI：0.6-27.7，P=0.041）。尿量和利尿效率与新发心衰或既往使用袢利尿剂无关。
图2：利尿效率
➤与安慰剂组患者相比，恩格列净组NT-proBNP下降更为明显（5天后-1861 vs. -727.2pg/mL，斜率商0.89，95%CI：0.83-0.95，P<0.001）。
图3：NT-proBNP的动态变化
➤与安慰剂组患者相比，恩格列净组患者5天内体重减轻无显著差异（平均值-4.2 vs. -3.0 kg；差异：-1.2 kg，95%CI：-2.99-0.63，P=0.198），持续至出院。
➤治疗期间，两组患者eGFR无显著差异（51±19 vs. 54±17 mL/min/1.73 m²；P = 598）。在第30天随访时，安慰剂组患者eGFR显著低于恩格列净组患者（P=0.01）。此外，两组患者肾功能和肾损伤的其他标志物包括肌酐、尿素、胱抑素C、尿总蛋白、白蛋白和α1-微球蛋白无显著差异。
➤在研究期间和随机化后30天的随访期间，两组安全性事件的发生率无统计学差异。
研究结论
在ADHF患者中，在标准利尿剂治疗的基础上早期加用恩格列净可增加尿量，而不影响肾功能。
新发现
➤在标准利尿方案基础上加用合成利钠肽、血管加压素拮抗剂或超滤都未能改善慢性或急性失代偿性心力衰竭的预后。
➤几十年来还没有推出针对ADHF的新疗法，包括利尿药物。
➤EMPAG-HF研究（恩格列净治疗ADHF）旨在验证以下假设：在标准药物治疗基础上加用恩格列净早期抑制SGLT2可增强ADHF患者的利尿作用，且不会进一步加重肾损伤。
临床意义
➤研究表明，在ADHF患者中，除标准治疗外，在住院12小时内早期开始SGLT2i（恩格列净）治疗是安全的，可增加尿量，而不影响肾功能或损伤。
➤EMPAG-HF是第一项显示在ADHF的利尿剂方案中添加药物方案的主要临床获益的随机研究。
➤这些观察结果表明，在标准利尿剂治疗的基础上加用SGLT2i是辅助ADHF常规减容治疗的一种有前景的策略。
资料索引：Schulze PC, Bogoviku J, Westphal J, et al. Effects of Early Empagliflozin Initiation on Diuresis and Kidney Function in Patients With Acute Decompensated Heart Failure (EMPAG-HF). Circulation. 2022 Jul 26; 146(4): 289-298.
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