治疗强直性脊柱炎，这个新药Ⅲ期数据公布！|关节炎|强直性|治疗|脊柱炎|风湿病

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治疗强直性脊柱炎，乌帕替尼Ⅲ期研究数据来了

2022年7月4日，Ann Rheum Dis上发表了乌帕替尼治疗强直性脊柱炎（AS）的全球Ⅲ期研究，结果表明：在14周的治疗中，对生物DMARD（bDMARD）反应不足（IR）的活动性AS患者，15mg乌帕替尼的疗效显著优于安慰剂，且没有发现新的安全风险[1]。

文献截图

该研究一出，显然为乌帕替尼在风湿病领域治疗中站稳脚跟提供了坚实的基础。因为除开AS，今年乌帕替尼已经在中国接连获批两种适应证。

2022年3月22日，乌帕替尼已获批用于治疗类风湿关节炎（RA），而在不到一个月的时间里，即4月6日，中国国家药品监督管理局就已批准乌帕替尼用于对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者，将成为治疗活动性PsA的首个也是目前唯一在中国获批的靶向疗法，这也是乌帕替尼在中国获批的第三个适应证。

接连获批适应证，JAK抑制剂在AS领域也有一席之地

AS是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。目前，关于AS的治疗指标，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/国际脊椎关节炎协会（ASAS）指南并未明确提出，国内指南提出的治疗目标为[2]：

（1）缓解症状和体征：消除或尽可能最大程度地减轻症状，如背痛、晨僵和疲劳；

（2）恢复功能：最大程度地恢复患者身体功能，如脊柱活动度、社会活动能力和工作能力；

（3）防止关节损伤：要防止累及髋、肩、中轴和外周关节的患者的新骨形成、骨质破坏、骨性强直和脊柱变形；

（4）提高患者生活质量：包括社会经济学因素、工作、病退、退休等；

（5）防止脊柱疾病的并发症：防止脊柱骨折、屈曲性挛缩，特别是颈椎。

但AS尚无根治方法，在现行指南里的药物治疗里，主要有非甾体抗炎药（NSAIDs）、bDMARD、柳氮磺吡啶、糖皮质激素等。NSAIDs常常作为一线治疗药物出现，而对NSAIDs反应不充分的患者，通常建议使用bDMARD治疗。然而，许多患者在bDMARD治疗中并没有达到预期的治疗目标。同时，与RA或PsA相比，AS的总体治疗选择仍然有限，因此，AS仍旧需要更多的药物来为治疗“站台”。

越来越多的证据支持口服JAK抑制剂作为治疗活动性AS。JAK通路是AS潜在的治疗靶点，酪氨酸激酶 2（TYK2）、JAK1/2/3 与信号转导和转录激活因子（STAT）是免疫细胞中支持和抗感染信号的中心传递者，因此，是免疫调节的有趣靶点。

IL-23信号通路被认为是在 JAK2/TYK2激活时通过STAT3传递的，它对这些JAK 产生抑制作用，这是稳定和维持Th17细胞所必需的。

而乌帕替尼是一种在研口服JAK1选择性抑制剂。早在2019年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）就批准了乌帕替尼用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者[3]。此后该药陆续获得FDA批准治疗成人和12岁及以上儿童及青少年的难治性、中度至重度特应性皮炎以及活动性PsA。

Ⅲ期数据公布，乌帕替尼安全性如何？

SELECT-AXIS 2是一项随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅲ期研究，目的是评估JAK抑制剂——乌帕替尼治疗对bBDMARD-IR的活动性AS患者的疗效和安全性。

该研究共纳入420例活动性AS患者，他们被随机分为乌帕替尼组（n=211）和安慰剂组（n=209），每天口服一次15mg的乌帕替尼或安慰剂。

主要终点是在14周时国际脊柱关节炎学会评估改善40%的情况。次要终点依次为AS疾病活动评分，加拿大脊柱炎研究协会MRI脊柱炎症评分，总背痛、夜间背痛、巴斯强直性脊柱炎功能指数、巴斯强直性脊柱炎计量指数和马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点评分。

结果显示，在第14周时，乌帕替尼组达到ASAS40主要终点的患者显著增多（45%比18%；p<0.0001）。乌帕替尼组与安慰剂组相比，所有次要终点均有统计学显著改善（p<0.0001）。在第14周时，乌帕替尼组和安慰组出现不良事件的比例分别为41%和37%。未报告乌帕替尼组的恶性肿瘤事件、主要心血管不良事件、静脉血栓栓塞或死亡事件。

在14周的治疗中，对bDMARD-IR的活动性AS患者，15mg乌帕替尼的疗效显著优于安慰剂，且没有发现新的安全风险。也让我们期待，乌帕替尼今后在AS治疗中的卓越表现！

专家点评

传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）不能有效治疗AS中轴关节受累。根据ASAS和EULAR的建议，目前用于治疗AS的生物制剂有TNF抑制剂及IL-17抑制剂两大类，但仍有部分患者对现有生物制剂也应答不佳。

我们团队于2022年4月在线发表于Eur J Intern Med一项Meta分析评估了JAK抑制剂治疗AS的疗效和安全性[4]，其中也纳入了一项JAK1选择性抑制剂乌帕替尼治疗未经生物制剂治疗的活动性AS的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（SELECT-AXIS 1）[5]。

Meta分析结果显示，JAK抑制剂不仅可以减轻活动性AS疾病活动，而且还有效改善患者生活质量、躯体功能、情绪健康和社会参与；JAK抑制剂组不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率与安慰剂组比无显著差异。

最新发表的乌帕替尼治疗bDMARD-IR的活动性AS的Ⅲ期临床研究（SELECT-AXIS 2）结果显示：在14周的治疗中，较安慰剂比，15mg/日乌帕替尼能显著改善主要研究终点ASAS40达标率，且不良事件发生率无显著增高[1]。

该研究进一步为JAK抑制剂治疗活动性AS循证医学证据添砖加瓦，也弥补了bDMARD-IR难治性活动性AS患者需求。值得一提的是，虽然已有RCT研究未报道乌帕替尼心血管事件风险的增高，但鉴于目前JAK抑制剂对心血管疾病影响的具体机制尚不清楚，过分强调或忽视相关风险均不可取，仍需要真实世界证据来验证。

参考文献：

[1]van der Heijde D, Baraliakos X, Sieper J, Deodhar A, Inman RD, Kameda H, Zeng X, Sui Y, Bu X, Pangan AL, Wung P, Song IH. Efficacy and safety of upadacitinib for active ankylosing spondylitis refractory to biological therapy: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Ann Rheum Dis. 2022 Jul 4:annrheumdis-2022-222608. doi: 10.1136/ard-2022-222608. Epub ahead of print. PMID: 35788492.

[2]中华医学会风湿病学分会. 强直性脊柱炎诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志, 2010, 14(8):557-559.

[3]姜平, 魏凯, 金晔华,等. 浅谈强直性脊柱炎相关生物制剂治疗进展[J]. 风湿病与关节炎, 2021.

[4]Li S, Li F, Mao N, Wang J, Xie X. Efficacy and safety of Janus kinase inhibitors in patients with ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis..Eur J Intern Med. 2022 Apr 20:S0953-6205(22)00143-1.

[5]van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, Deodhar A, van den Bosch F, Maksymowych WP, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394(10214):2108-17.

专家简介

谢希教授