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神经内分泌肿瘤的个体化治疗时代即将来临。
神经内分泌肿瘤（NEN）是一类较为罕见的肿瘤，但随着内镜和生物标志物等诊断技术的进步，NEN的发病率和患病率均呈显著上升趋势。NEN按照分化程度可分为分化良好生长缓慢的神经内分泌瘤（NET）以及分化差恶性度高的神经内分泌癌（NEC）。近些年来，随着新型药物的研发，为NEN患者带来新治疗选择，对此，“医学界”邀请北京大学肿瘤医院沈琳教授、解放军总医院第一医学中心徐建明教授和北京大学肿瘤医院李洁教授针对NEN的规范化治疗用药和最新治疗进展给予学术观点分享。
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做好全程管理、个体化用药，助力提升NET患者治疗预后
NEN诊断难，患者或常错失手术根治机会
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徐建明教授表示：NEN是一类少见肿瘤，虽然发病率不高，但患病率较高，美国的统计数据显示，其患病率在消化系统肿瘤中居第二位，仅次于结直肠癌。随着患者生存期的延长，NEN的患病率总体呈上升趋势。NEN起病隐匿，可起源于全身各个部位、呈高度异质性，患者的症状和体征各异，临床容易误诊，从发病至确诊通常需要5-7年的时间。例如NEN患者刚开始的症状表现为腹泻时，患者通常会前往消化科就诊，消化科医生可能会将其诊断为普通肠炎，从而进行基于错误判断的治疗，然而多年治疗后病情仍未得到改善，经过反复检查才确诊为NEN。也正是因此，多数患者确诊时疾病已到晚期，或许只有少数患者有机会接受根治性手术切除。
临床治疗重视个体化用药
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沈琳教授指出：对于局限期NET，主要选择以手术为主的综合治疗，手术前后根据患者情况，可以考虑使用长效生长抑素类似物（SSA）。对于能够进行手术的患者，可以获得较高的临床治愈率，有望实现长期生存。对于进展期/转移性NET，系统性药物治疗可以控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长，NET的常用药物有抗血管生成药物、SSA等。
沈琳教授同时表示，每一位患者在临床上都是独一无二的个体，个体差异是在诊疗时必须要考虑的问题，不同的临床指征和病理报告结果都意味着不同的个体化治疗方案。神经内分泌肿瘤的诊疗中应在遵循指南的前提下，进行个体化和精准化的诊疗。索凡替尼和SSA类药物是NET患者经常使用的药物。索凡替尼可覆盖所有部位来源的NET，尤其是针对恶性程度更高的G2期患者，可发挥显著的疗效。SSA适用于生长缓慢、肿瘤负荷小且Ki-67指数≤10%同时生长抑素受体（SSTR）表达阳性的晚期胃肠胰NET患者。如果患者SSA治疗后进展，或者肿瘤负荷大、生长速度快，在遵医嘱的情况下通常建议选择索凡替尼。
关于NET的治疗，徐建明教授认为SSA是一种安全性良好的药物，由于西方国家80%以上的NET患者为G1期，所以通常将SSA用于一线治疗NET。而SSA治疗进展后，西方国家通常选择依维莫司、舒尼替尼的靶向治疗或者SSA加量治疗。SSA加量治疗策略包括单次药物剂量加倍、缩短给药间隔时间，但SSA加量的治疗策略尚缺乏大型临床的证实，仅有单臂、小样本的Ⅱ期研究的支持。因此徐建明教授表示，接受SSA治疗的患者如果一年内疾病发生进展，或许不适用SSA加量治疗。同时，SSA加量方案会明显增加患者的治疗开支，给患者带来更为沉重的经济负担。
徐建明教授同时建议SSA初治进展的NET患者可以考虑换用缩瘤效果显著的靶向药物，如索凡替尼。2021年，在索凡替尼进入国家医保后，相信能提高其可及性和可负担性。
李洁教授表示，SSA主要是通过与SSTR结合发挥作用，基于PROMID和CLARINET两项Ⅲ期、随机、安慰剂对照的临床研究结果[1,2]，2021版的中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤诊疗指南推荐SSA用于生长缓慢、Ki-67指数≤10%且SSTR阳性晚期胃肠胰NET的一线治疗。SSA一线治疗Ki-67>10%的G2期胃肠胰NET的疗效是否优于其他治疗方法，目前还缺少随机对照研究数据的支持，有待临床研究进一步的证实。
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索凡替尼上市，是神经内分泌瘤的里程碑式进展
作为全球首个覆盖所有部位来源的NET的创新靶向药，索凡替尼在针对胰腺NET的SANET-p研究和针对非胰腺NET的SANET-ep研究中显示了较长的无进展生存期（PFS）和良好的安全性[3.4]。徐建明教授指出，NET药物治疗领域中索凡替尼的上市是重大突破。索凡替尼是国内肿瘤自主创新药物的代表作之一，经过十多年的探索，索凡替尼终于完成了其在晚期胰腺NET和非胰腺NET人群中的大型Ⅲ期研究[3,4]，并均取得了亮眼结果，标志着NET领域终于迎来首个可以覆盖所有部位的抗血管生成靶向药物。
在索凡替尼的两项关键临床研究当中，针对胰腺NET的SANET-p研究证实索凡替尼组有84%患者获得了肿瘤退缩，是安慰剂组的两倍；客观缓解率（ORR）也高达19.2%，是安慰剂组的9.5倍；索凡替尼组的中位PFS为10.9个月，是安慰剂组的3倍。针对非胰腺NET的SANET-ep研究证实索凡替尼组有63%的患者获得了肿瘤退缩，中位PFS为9.2个月，是安慰剂组的2.4倍；索凡替尼组的ORR达10.3%，DCR达86.5%，显著优于安慰剂组。
SANET-p研究和SANET-ep研究的入组患者人群较为契合中国NET的现状，纳入的G2患者比例较高，均在80%以上。在这样的患者基线背景中，SANET-p研究和SANET-ep研究仍然能够取得上述的PFS和ORR，足以证明索凡替尼在胰腺NET和非胰腺NET治疗中的疗效。
索凡替尼的上市或可为NEN的临床治疗打开了全新的局面，沈琳教授表示索凡替尼的疗效和安全性良好，为了让好药发挥最大价值，索凡替尼与其他药物的联合应用研究也正在探索中，并且正在探索联合方案的获益人群。Ki-67＞10%、肿瘤负荷高、疾病进展比较快的患者或可以考虑在遵医嘱的情况下应用索凡替尼，通过治疗获得缩瘤效果。部分患者后期疾病进展后，或许仍可以继续使用索凡替尼，研究者正在探索索凡替尼联合其他方案能否进一步控制病灶，期待捷报传来。
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ASCO大会公布最新研究结果，展现索凡替尼治疗安全性
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随着NET患者生存时间延长，诸多抗肿瘤药物需要长期服用，抗肿瘤药物的长期用药安全性就变得越来越重要。李洁教授在今年ASCO大会上公布了索凡替尼治疗NET的最新安全性结果 [5] 。
该项研究纳入了SANET-p研究和SANET-ep研究的数据，截至2020年6月30日，纳入的396例NET患者分为索凡替尼组（n=263）和安慰剂组（n=133）。索凡替尼组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为7.4个月和4.6个月。索凡替尼组治疗超过12个月的患者占28.5%，安慰剂组为10.5%。在索凡替尼组中，72.6%的患者经历了剂量减少或治疗中断；在安慰剂组中，43.6%的患者经历了剂量减少或治疗中断。索凡替尼组的至剂量减少或治疗中断的中位时间为1.31个月，安慰剂组的至剂量减少或治疗中断的中位时间为1.66个月。
安全性分析结果显示，索凡替尼组和安慰剂组最常见的治疗期不良事件（TEAEs）包括：蛋白尿（68.8% vs 54.9%），高血压（68.4% vs 27.1%），腹泻（49.0% vs 22.6%）。索凡替尼组和安慰剂组导致死亡的TEAEs发生率相似（2.7%vs2.3%）。
表1. 索凡替尼组和安慰剂组的安全性结果
索凡替尼组和安慰剂组至第一次出现高血压的中位时间分别为15天和27天，索凡替尼组和安慰剂组至第一次出现蛋白尿的中位时间分别为29天和29天。
图1. 索凡替尼组和安慰剂组至第一次出现高血压/蛋白尿的中位时间
在1-3个治疗周期后，接受索凡替尼治疗的患者任意级别和≥3级高血压、蛋白尿发生率急剧下降，之后总体保持相对稳定趋势。
图2. 索凡替尼组任意级别和≥3级高血压、蛋白尿发生率随着治疗周期的变化
该汇总分析结果显示，索凡替尼的耐受性良好，安全性与先前报道的数据一致。李洁教授认为，索凡替尼可以阻断血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR 1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）直接抑制肿瘤血管生成，这些受体分布在患者体内的各个器官上，药物作用在患处的同时也会在其他正常部位产生效果，例如常见的高血压、蛋白尿等TEAEs与VEGF通路阻断相关，TEAEs的出现也提示患者对索凡替尼更加敏感，可以从治疗中获得显著的临床收益。
李洁教授同时也指出，在索凡替尼治疗的前4周内，患者如果出现高血压、蛋白尿、出血中的任何一种TEAEs，相比未出现任何TEAEs者，其PFS更长，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也更高。
至于是否可以将治疗过程中的上述体征作为患者治疗获益的预知信号，还需要进一步的研究验证。不过，李洁教授表示，当部分患者因为出现不良反应导致依从性下降时，可以将上述结果用于医患沟通，以加强患者的治疗依从性，避免出现无谓的停药断药事件，保障长期规范治疗的顺利进行，从而保证治疗的总体质量。
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NEN治疗的探索之路曙光渐现，未来可期
此外，NET药物治疗发展至今仍然有很多未解决的临床需求，徐建明教授指出，肽受体放射性核素治疗（PRRT）、分子靶向药物及免疫治疗是未来NET药物治疗的发展方向。
随着新药的获批上市和更多长期随访数据的更新，期待如索凡替尼等治疗药物可以为更多中国NEN患者带来治疗新曙光，让罕见肿瘤的治疗药物不再“罕见”，助力NEN患者迈向长生存之道。
专家简介
徐建明教授
解放军总医院第一医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会 副主任委员
中国研究型医院 肿瘤学专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会 前任主任委员
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
李洁 教授
北京大学肿瘤医院
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会 常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌瘤专家委员会 常务委员
中国医疗保健国际交流促进会第二届神经内分泌肿瘤分会常务 委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素及NET学组 委员
中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会 委员
北京医学会消化病学分会第九届委员会 委员
参考文献：
[1] Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(28):4656-4663.
[2] Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
[3] Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(11):1489-1499.
[4] Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.
[5] Li J, Xu J, Shen L, et al. A pooled analysis of surufatinib safety from phase 3 trials in advanced NETs. JCO. 2022;40(16_suppl):4126-4126.
[6] 沈琳.索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究:神经内分泌癌 (NEC) 队列研究结果. CSCO创新专场 1-Session 2-#13.
P-STD-22N60-Valid Until 2024 Jul
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