根据欧洲疾病与控制中心（ECDC）的估计，2015年，抗生素耐药菌在欧洲造成了60万例感染和27000例可归因的死亡。就病例数和可归因的死亡人数而言，这一疾病负担的近70%是由 耐多药革兰氏阴性细菌 （MDR-GNB）引起的。与非感染人群或感染相同细菌的易感分离物的人群相比，可归因的死亡比率是正数，从2007年到2015年，MDR铜绿假单胞菌的增加系数为1.5，耐碳青霉烯（CR）的肺炎克雷伯菌的增加系数为6.2。

巨大的疾病负担，加上可用治疗方法的匮乏和抗生素管道的缓慢进展，使得世界卫生组织将四种MDR-GNB表型列为未来研究、开发投资的优先事项： CR-鲍曼不动杆菌、CR-铜绿假单胞菌、CR-和第三代头孢菌素耐药肠杆菌。

欧洲临床微生物学和传染病学会 (ESCMID) 召集了一个专家小组，进行了系统回顾，包括随机对照试验和观察性研究，研究了不同的抗生素治疗方案，以有针对性地治疗由3GCephRE、耐碳青霉烯的肠杆菌、耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯的鲍曼纽氏菌引起的感染。

第三代耐头孢菌素肠杆菌（3GCephRE）

3GCephRE抗生素治疗选择建议包括：

1）对于因 3GCephRE 导致 BSI 和严重感染的患者，建议使用碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）作为靶向治疗；

2）3GCephRE 引起的 BSI 患者无感染性休克，可使用厄他培南代替亚胺培南或美罗培南；

3）对于因 3GCephRE 引起的低风险、非严重感染的患者，在抗生素管理的考虑下，我们建议使用哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸或喹诺酮类药物。考虑复方新诺明治疗非严重性复杂尿路感染(cUTI)可能是一种很好的做法；

4）对于没有感染性休克的 cUTI，有条件地推荐在体外短期使用氨基糖苷类药物或静脉注射磷霉素；

5）在所有3GCephRE 感染患者中，一旦患者病情稳定，使用传统的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BLBLI）、喹诺酮类、复方新诺明或其他基于分离株易感模式的抗生素，在碳青霉烯类药物后降级靶向治疗是良好的临床实践；

6）不推荐替加环素治疗由 3GCephRE 引起的感染；

7）在所有 3GCephRE 感染患者中，新的 BLBLI 是为广泛耐药细菌保留的抗生素，因此，出于抗生素管理的考虑，避免将其用于3GCephRE 引起的感染是一种好的临床实践；

8）建议头霉素类（如头孢西丁、头孢美唑、氟莫昔夫）和头孢吡肟不用于治疗 3GCephRE 感染；

耐碳青霉烯肠杆菌 (CRE)

CRE抗生素治疗选择建议：

1）因 CRE 引起的严重感染的患者，如果在体外有活性，建议使用 美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦（有条件推荐，证据等级分别为中等或低等） ；

2）因 CRE 携带金属-β-内酰胺酶、或对其他抗生素（包括头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-法硼巴坦）耐药而导致严重感染的患者，有条件地推荐使用 头孢地尔 治疗（有条件推荐，证据等级低）；

3）对于CRE引起的非严重感染患者，基于患者个体基础和感染源，选用一种具有体外活性的抗生素（良好实践声明），对于 cUTI 患者，建议使用氨基糖苷类药物（包括 普拉佐米星），而不是替加环素（有条件推荐，证据等级低）；

4）建议不要将替加环素用于血流感染（ BSI） 和医院内获得性肺 （HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）；如有必须情况，对于肺炎患者，临床医生可使用大剂量的替加环素；

CRE联合治疗的建议：

1）对于易受头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦或头孢地尔治疗的 CRE 感染患者，我们不推荐联合治疗（强不推荐，证据等级低）；

2）对于由携带金属-β-内酰胺酶的CRE引起的严重感染和/或对新的抗生素单一疗法耐药的患者，建议使用氨曲南联合头孢他啶-阿维巴坦治疗（有条件推荐，证据等级中等）；

3）对于由 CRE 引起的严重感染患者，在体外仅对多粘菌素、氨基糖苷类、替加环素或磷霉素敏感，或者在没有新的 BLBLI 的情况下，建议使用一种以上的体外敏感药物进行治疗（有条件推荐，等级证据中等）。无推荐或反对的特定药物组合。；

4）对于CRE感染者，建议临床医生避免使用碳青霉烯类药物的联合治疗（有条件不推荐，证据等级低），除非美罗培南 MIC ≤ 8 mg/L，如果不使用新型 BLBLI，大剂量延长输注美罗培南可用作联合治疗的一部分（有条件推荐，证据等级低）；

5）在非严重感染患者或低风险感染患者中，在抗生素管理的考虑下，考虑使用从体外活性老药中，基于患者个体基础和感染源，选择单药治疗（良好实践声明）。

耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)

CRPA 抗生素治疗选择的建议：

1）对于因DTR-CRPA（对β内酰胺类、酶抑制剂复合制剂及喹诺酮类均耐药的铜绿假单胞菌）引起的严重感染患者，我们建议使用头孢洛扎-他唑巴坦（如果在体外有效）进行治疗（有条件推荐使用，证据等级极低）。 目前，亚胺培南-雷利巴坦、头孢地尔和头孢他啶-阿维巴坦的证据不足；

2）对于非严重或低风险 CRPA 感染的患者，在抗生素管理的考虑下，使用体外活性的旧抗生素是一种良好的临床实践。

对 CRPA 联合治疗的建议包括：

1）由于缺乏证据，不能推荐或反对使用新型 BLBLI（头孢他啶-阿维巴坦和头孢唑烷-他唑巴坦）或头孢地尔联合治疗 CRPA 感染；

2）当使用多粘菌素、氨基糖苷类或磷霉素治疗由 CRPA 引起的严重感染时，建议使用两种体外敏感药物进行治疗（有条件推荐使用，证据等级低）。无法提供支持或反对特定组合的建议；

3）对于非重度或低风险 CRPA 感染患者，在考虑抗生素管理的情况下，根据个体基础和感染源，选择具有体外活性的抗生素单一疗法是好的临床实践（良好实践声明）

耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)

对 CRAB 抗生素治疗选择的建议包括：

1）对于对舒巴坦和 HAP/VAP 敏感的 CRAB 患者，建议使用氨苄西林-舒巴坦（有条件推荐，证据等级低）；

2）对于舒巴坦耐药的 CRAB 患者，如果体外有活性，可以使用多粘菌素或大剂量替加环素。由于缺乏证据，无法推荐首选的抗生素；

3）不推荐使用头孢地洛治疗 CRAB 引起的感染。

对 CRAB 联合治疗的建议：

1）对于所有 CRAB 感染患者，不推荐多粘菌素-美罗培南联合治疗（强烈建议不要使用）或多粘菌素-利福平联合治疗（强烈建议不要使用，证据等级中级）；

2）对于严重和高危 CRAB 感染的患者，建议联合治疗，包括现有抗生素中的两种体外活性抗生素（多粘菌素、氨基糖苷类、替加环素、舒巴坦组合）；

3）对于美罗培南 MIC ≤8 mg/L 的 CRAB 感染患者，我们认为碳青霉烯类联合治疗，使用大剂量延长输注碳青霉烯类药物，作为良好的临床实践。

所有耐碳青霉烯类革兰氏 阴性菌 （CR-GNB）

1）对于泛耐药 CR-GNB（也对多粘 菌素耐药），基于相对于断点的 MIC 使用耐药性最低的抗生素治疗被认为是良好的临床实践。

一般实践建议和抗生素管理注意事项：

应使用最佳抗生素给药方案，注意不良反应，尤其是旧抗生素——多粘菌素和氨基糖苷类（良好实践声明）。应根据病原体和适应症优化剂量和给药方式，并尽可能使用治疗药物监测（良好实践声明）。该指南并未解决对推荐抗生素的过敏问题，而在抗生素处方前应考虑这些问题。当前指南中未考虑雾化抗生素，但 ESCMID 立场声明中提到了雾化抗生素。

对于所有 β-内酰胺类耐药的 CR-GNB，建议对新 BLBLI 和多粘菌素进行测试。建议在治疗失败的情况下进行后续培养，特别是 CR-GNB，以检测耐药性的发展（良好实践声明）. 对于泛耐药 CR-GNB，专家组建议根据相对于断点的 MIC 选择耐药性最低的抗生素治疗。

目前的指南针对特定病原体的抗生素治疗。根据经验，在病原体鉴定之前，应将这些病原体作为 CR-GNB 感染高风险患者的目标。与靶向治疗相比，经验治疗阶段与更多的人群相关。

指南强调了碳青霉烯类和新 BLBLI 的替代品的可能，按脓毒症严重程度对患者进行分层，体现控制脓毒症的紧迫性：指南中，哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸被考虑用于治疗 3GcephRE；cUTI 考虑使用氨基糖苷类药物；并介绍了可以保留新 BLBLI 的场景。

参考文献：

[1] Paul M, Carrara E, Retamar P,et al. European Society of clinical microbiology and infectious diseases （ESCMID） guidelines for the treatment of infections caused by Multidrug-resistant Gram-negative bacilli （endorsed by ESICM -European Society of intensive care Medicine）. Clin Microbiol Infect. 2021 Dec 16:S1198-743X（21）00679-0.doi: 10.1016/j.cmi.2021.11.025.

编辑 | 爱磕cp的年糕

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