EGFR突变（EGFRm）是非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的驱动基因突变，尤其在亚裔患者，约 40% 的 NSCLC 患者伴 EGFRm[1]。相较于野生型 EGFR 患者，EGFRm 患者发生脑转移的风险更高[2]。随着 NSCLC 靶向治疗不断发展，三代 EGFR-TKIs 奥希替尼对 EGFRm NSCLC 脑转移患者疗效确切[3]。以奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼为代表的三代 EGFR-TKIs 均已公布一线治疗局部晚期/转移性 NSCLC 患者的临床研究数据，今天就让我们跟随山东省肿瘤医院朱慧教授的多维度解读，看下三代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 脑转移的疗效。

本期要点

  • FLAURA、AENEAS、FURLONG 研究的研究设计、基线特征、统计分析方法不同

  • FLAURA 研究采用序贯多重检验，确保无进展生存期（PFS），总生存期（OS），中枢神经系统（CNS） PFS 具有一致的统计学意义

  • 三代EGFR-TKIs 均具有 CNS PFS 显著获益，但奥希替尼 CNS 完全缓解（CR）率高

  • 奥希替尼是目前唯一*有降低新发 CNS 转移数据的三代 EGFR-TKI

  • 三代 EGFR-TKIs 安全图谱不同，奥希替尼耐受性良好，不良事件易管理

专家简介

朱慧 教授

  • 山东省肿瘤医院胸部放疗六病区 科主任

  • 主任医师 博士研究生导师 博士后合作导师

  • 北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤学博士

  • 齐鲁卫生与健康领军人才

  • 山东省肿瘤医院肺癌MDT专家组成员 秘书

  • 美国斯坦福大学肿瘤中心访问学者（国家公派）

  • 中国抗癌协会放疗专业委员会委员、肺癌学组委员

  • 山东省抗癌协会小细胞肺癌专业委员会主任委员

  • 山东省抗癌协会肿瘤心脏病学会副主任委员

  • 山东省抗癌协会放疗专业委员会常委

  • 山东省医学会肺癌多学科联合委员会委员

  • 主持国家自然科学基金面上项目、科技部重大专项子课题

  • 山东省自然科学基金面上项目、省攻关项目

  • 山东省科技进步二等奖两项（第一位、第二位）

  • 山东省医学科技二等奖(第三位）、三等奖（第一位）

  • 主要从事肺癌的临床和转化医学研究

  • 肺癌领域发表SCI文章40余篇，总IF 180余分

三代 EGFR-TKIs 晚期一线研究设计、基线特征、统计方法各不同

目前第三代 EGFR-TKI 一线治疗局部晚期/转移性 NSCLC 领域有三项重磅研究： FLAURA、AENEAS、FURLONG，研究药物分别是奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，FLAURA 研究率先公布脑转移疗效 [4] ，2022 年 ASCO 年会上，AENEAS、FURLONG 研究也公布了部分脑转移疗效数据 [5,6] 。 下面我们从多维度视角出发，分别从研究设计、基线特征和统计分析方法看三项研究的异同之处。

三项研究设计均是多中心、随机、双盲、Ⅲ 期临床研究[7-9]，主要入组标准均为 WHO PS 评分 0/1、EGFR Ex 19del/L858R 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，主要研究终点均为PFS，OS均作为次要研究终点；其中，FLAURA 研究将 CNS PFS（颅脑病灶的中位无进展生存期，仅评估患者的颅脑病灶）作为关键次要终点，AENEAS、FURLONG 研究将 CNS PFS 作为探索性终点（图 1）。

图 1 三项临床研究的入组标准、分组与研究终点[7-9]

三项研究基线特征显示试验组与对照组均衡，但三项研究的基线特征也存在如下不同之处[7-9]：

  • 研究覆盖地域：FLAURA 研究属于国际多中心临床研究，种族涵盖亚裔与非亚裔，设有中国队列研究；AENEAS 和 FURLONG 均为中国多中心研究。

  • 基线 CNS 转移占比：FLAURA 研究基线伴脑转患者 （19%） 占比低于 AENEAS （26%）和 FURLONG 研究 （35%），FLAURA 研究基线非强制颅脑检查，而 AENEAS、FURLONG 研究均要求基线强制颅脑检查，这可能导致 FLAURA 基线伴脑转移患者比例被「低估」。

  • CNS全分析集（cFAS）人群特征：cFAS 集包括影像学可测量和/或不可测量 CNS 病灶的患者，FLAURA研究中既往接受过颅脑局部治疗的患者（25%），AENEAS 研究（7.8%）和 FURLONG 研究 （2%）（表 1）；FLAURA 研究中患者年龄（63y），AENEAS 研究（57y）和 FURLONG 研究 （58y）；AENEAS/FURLONG 研究中 L858R 突变（41.2%、46%）、PS 1 分患者 （88.2%、78%）占比较 FLAURA 研究（L858R 突变 34%，PS 1 分 74%）高。

表 1 三项研究 cFAS 人群基线特征[4-6]

除了入组患者基线特征的不同外，三项研究的统计学分析方法也存在差异。FLAURA 研究对主要终点与次要终点采用序贯多重检验 [3] ，可以保证同一个研究中解答多个临床问题均保证有足够的统计学效力，且无需拆分 α，不影响总样本量，结果可靠，统计分析顺序为 PFS，OS，CNS PFS（图 2）。序贯检验保证了 PFS，OS，CNS PFS 具有一致的统计学意义。AENEAS、FURLONG 研究主要终点 PFS 与其他指标是以独立事件的方式分别进行检验，CNS PFS 为探索性终点。

图 2 FLAURA 研究序贯多重检验过程[3]

众所周知，恰当的试验设计和统计分析方法是确保试验结果可靠的基础，三项研究的研究设计、基线特征和统计分析方法都均存在差异，研究解读时需综合考量。下面我们继续从多维度解析三项研究脑转移疗效的差异。

三代 EGFR-TKIs 晚期一线治疗 CNS 转移疗效解读

三项研究脑转移疗效的数据均来自 cFAS 和/或 CNS可评估疗效集（cEFR）。基线伴脑转移患者的 cFAS 集：包括影像学可测量和/或不可测量 CNS 病灶的患者；cEFR 集：仅包括影像学可测量的 CNS 病灶 ≥ 1 个的患者。FURLONG 研究暂无 cFAS 数据。三项研究一线治疗 CNS 转移的结果如下[4-6]：

CNS CR：cEFR 分析集：FLAURA 研究：奥希替尼（23%）；AENEAS 研究：阿美替尼（14.3%）；FURLONG 研究：伏美替尼（9%）; cFAS 分析集：FLAURA 研究：奥希替尼（41%）；AENEAS 研究：阿美替尼（23%）。

表 2 三项研究中已公布的 CNS CR 数据[4-6]

CNS PFS：三项研究均具有 CNS PFS 显著获益，奥希替尼 NR vs. 一/二代 EGFR-TKIs 13.9个月（13.9m）（HR=0.48），奥希替尼同时实现了患者 PFS、OS、CNS PFS 疗效的三重获益，从而 CNS 获益更加切实可信；阿美替尼 29m vs 吉非替尼 8.3m（HR=0.319）；伏美替尼 20.8m vs 吉非替尼 9.8m,（HR=0.40）。对照组（吉非替尼组）低 CNS PFS 值可能导致了 AENEAS、FURLONG 研究中更低的 HR 值（表 3）。此外，三者在 6m、12m、18m时的 CNS PFS 率相近。

表 3 三项研究中已公布的 CNS PFS 数据[4-6]

减少或延缓新发 CNS 病灶：基线伴脑转移患者中，FLAURA 研究显示奥希替尼组出现新发 CNS 病灶的比例低于对照组，AENEAS 与 FURLONG 研究缺乏数据。值得注意的是，三大研究在基线颅脑检查情况不同，FLAURA 研究基线并不强制进行颅脑检查，因此可能导致 FLAURA 研究基线患者的新发颅脑转移病灶情况更差，即基线可能存在未进行颅脑检查但伴 CNS 转移的患者，在治疗过程中被认为是新发的 CNS 转移。在此情况下，FLAURA 研究依旧显示奥希替尼治疗基线伴 CNS 转移患者可减少或延缓颅内新病灶发生（表 4）。

表 4 三项研究中已公布的新发 CNS 病灶率数据[4-6]

三代 EGFR-TKIs 安全图谱不同，奥希替尼耐受性良好，不良事件易管理

三代 EGFR-TKI 均具有较好的安全性和耐受性，但伏美替尼、阿美替尼、奥希替尼治疗的安全图谱不同。奥希替尼最常见 AE为皮疹与腹泻，≥ 3级发生率较低，临床处理经验丰富。AENEAS研究显示，阿美替尼最常见的 AE为血肌酸磷酸激酶（CPK）升高。除此之外阿美替尼/伏美替尼常见 TRAE 均包括天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶ALT 升高[7-9]。

表 5 三项研究中奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼治疗安全图谱[7-9]

总结/

奥希替尼是率先公布 CNS 转移获益数据的三代 EGFR-TKI，目前另两个第三代 EGFR-TKI 阿美替尼和伏美替尼也公布了部分脑转移疗效数据。奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗局部晚期/转移性 NSCLC 的 FLAURA、AENEAS、FURLONG 研究设计、基线特征、统计分析方法、CNS 转移疗效、安全性均存在差异。FLAURA 研究采用序贯检验策略，同时保证主要终点 PFS 和次要终点 OS、CNS PFS 的统计学意义。FLAURA 研究在基线患者接受局部治疗比例较高、基线伴脑转移患者比例可能被「低估」的情况下，奥希替尼一线治疗 CNS 转移疗效依旧显著。同时，奥希替尼是目前唯一*有降低新发 CNS 转移数据的三代EGFR-TKI，且耐受性良好，不良事件易管理。

互动问答

下期预告

疗效、安全性、经济面面观——NSCLC一线优选方案

前期回顾

*截止日期：2022-8-9

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

参考文献：

[1] Gelatti ACZ, Drilon A, Santini FC. Optimizing the sequencing of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2019 Nov;137:113-122.

[2] Qin Q, Peng B, Li B. The impact of epidermal growth factor receptor mutations on the efficacy of definitive chemoradiotherapy in patients with locally advanced unresectable stage III non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Expert Rev Anticancer Ther. 2019 Jun;19(6):533-539.

[3] Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020. 382(1): 41-50.

[4] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 : JCO2018783118.

[5] Shun Lu, Xiaorong Dong, Hong Jian, et al. Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial (AENEAS). Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 9096-9096

[6] Gongyan Chen, Xiang Wang, Yunpeng Liu, et al. Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in patients with non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: Results from FURLONG study. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 9101-9101

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[9] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Jun 2:S2213-2600(22)00168-0. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00168-0. Epub ahead of print. PMID: 35662408.

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