导读

近日，厦门大学徐海超教授课题组与郑州大学宋金帅副教授合作，在Journal of the American Chemical Society上报道了光电催化方法实现了不对称脱羧氰基化反应，文章链接DOI: 10.1021/jacs.2c09050，该论文第一作者为厦门大学化学化工学院2020级博士生赖小丽。

正文

分子光电催化结合了电合成和分子光催化两大绿色合成方法的互补优势，在过去几年迅速发展成为有机合成化学新的前沿领域。然而将光电催化应用于不对称合成还鲜有报道。徐海超团队是分子光电催化合成领域的开拓者之一，其前期开发了光电催化脱羧芳基化方法（ Angew. Chem. Int. Ed. 2020 , 59 , 10626）以及首例光电催化不对称合成方法，实现了位点和对映选择性苄位C-H键氰基化（ Nat. Catal. 2022 , 5 , 943）。

图1. 光电催化不对称脱羧氰基化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

羧酸易得、无毒，是极具吸引力的合成原料。尽管脱羧反应被广泛研究，但直接从羧酸出发的对映选择性反应仍鲜有报道。基于他们前期在光电催化方面的基础，徐海超课题组与郑州大学宋金帅副教授合作，开发了高效的光电不对称催化方法实现了对映选择性脱羧氰基化反应（图1）。该反应利用铈/铜接力催化，将外消旋羧酸直接转化为手性腈类化合物。其中铈盐用于光电催化脱羧，手性铜络合物用于立体选择性C-CN的形成（图2）。Ce(III/IV)电势较低（CeCl 6 2 − , E p/2 ox = 0.43 V vs SCE），但在光照条件下Ce(IV) 能够高效促进氧化脱羧，使得光电催化反应能够在远低于羧酸氧化电势（约2 V vs SCE）下发生脱羧，避免高电极电势下的副反应和碳自由基中间体的过度氧化。该方法的发展将促进对光电催化不对称合成的进一步发展。

图2. 反应可能机制（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以羧酸 1 为模型底物，进行了脱羧氰化反应条件的筛选和优化，在电解过程中，用395 nm发光二极管(led)照射反应混合物。经过条件筛选后，得到的最优条件为：MeCN/TFE/DCE(3:1:1)的混合溶剂为溶剂，金属盐Ce(OTf) 3 和Cu(acac) 2 作为催化剂，手性双噁唑啉配体L1为配体，TMSCN作为氰源，反应10 h，能以98%的收率和86%的ee得到了所需的丁腈 2 （图3）。

图3. 反应条件筛选和优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反应条件，作者接下来考察了光电化学脱羧氰化反应的底物范围(图4)。苯环对位带有OMe ( 3 )，SMe ( 4 )，Me ( 5 )，Ph ( 6 )，F ( 7 )，Cl ( 8 )，Br( 9 )，酯( 10 )和硼酯( 11 )等都可兼容，间位带有OMe( 12 )和Cl( 13 )，邻位带有Ph( 14 )和Cl( 15 和 16 )等取代基也都可兼容。化合物 13 可以转化为抗肥胖药物lorcaserin。苯环还可以 替换 为其它芳香环，如萘基-1-基( 17 )、萘基-2-基( 18 )、吡啶-3-基( 19 )或苯并呋喃-3-基( 20 )。烷基侧链也可变化( 21-26 )。需要注意的是，一些羧酸( 21-23 )侧链位阻较大，使用CeCl 3 ·7H 2 O (10 mol%)作为催化剂， n -Bu 4 NCl (50 mol%)的载量提高，从而有利于羧酸( 21-23 )的反应。环底物1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸反应得到相应的丁腈 27 ，收率极好(93%)，对映选择性适中(66%)。非苄基底物2-甲基-3-苯丙酸也进行了有效的脱羧氰化反应，但没有立体选择性( 28 ,81%收率，6% ee)。苄羧酸是一种特殊的药物发现骨架，在多种商品药物分子中都有一席之地。光电化学不对称反应能有效地将一些羧酸基药物分子，如氟比洛芬( 29 )、酮洛芬( 30 )、洛昔洛芬( 31 )、萘普生( 32 )、扎托洛芬( 33 )和普萘洛芬( 34 )转化为相应的对映体纯的腈。

为了进一步证明光电催化方法的合成效用，作者还进行了1克规模的反应，得到了丁腈 2 ，产率为90%，ee为87%。为了提高生产率，使用了配备更大电极的更大反应器进行了反应。

图4. 底物扩展及应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

厦门大学徐海超教授课题组与郑州大学宋金帅副教授合作，开发了一种直接将羧酸转化为手性腈的光电催化方法。该反应的关键是光电催化与不对称铜催化的协同催化。

文献详情：

Xiao-Li Lai, Ming Chen, Yuqi Wang, Jinshuai Song,* Hai-Chao Xu*. Photoelectrochemical Asymmetric Catalysis Enables Direct and Enantioselective Decarboxylative Cyanation. J. Am. Chem. Soc . 2022 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c09050