前言

在过去的十几年间，精准靶向治疗在肿瘤领域发挥着越来越大的作用，作为热门靶点药物的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），更是其中一颗冉冉升起的新星。

在传统观念中，用于肿瘤全身治疗的药物常常给人以“杀敌一千，自损八百”的印象。传统的化疗药物由于相对较高的不良事件（AE）发生率，使得很多患者——尤其是高龄、存在并发症、体力状况（PS）评分较差的患者群体——无法耐受治疗，最终的生存结局也因此受到影响。第三代EGFR-TKI奥希替尼因其精准的作用机制和科学的药物设计，不仅带来了更优越的疗效，还显示出更良好的安全性。在临床治疗方案越来越要求循证基础、越来越注重获益风险比的当下，疗效与安全性间顾的TKI无疑成为了医生和患者的优选。

ADAURA：立足亚洲人群，再次印证良好安全性

在针对EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助治疗的III临床研究——ADAURA研究中，奥希替尼不仅显现出卓越疗效，其安全性表现也非常亮眼。ADAURA研究纳入了来自全球的682名IB-IIIA期（AJCC 第7版）EGFR突变阳性NSCLC患者，是一项双盲随机对照多中心的临床III期试验，其中期分析结果于2020年10月发表在《新英格兰医学杂志》上1。由于研究中奥希替尼展现出的卓越疗效和安全性，结果一经发布，就引发了肿瘤领域的强烈关注。

在今年的ESMO 2022大会上，ADAURA研究发表了4年随访更新数据。更新数据表明2，奥希替尼组相比于对照组拥有更高的3年持续治疗患者比例，奥希替尼组中完成3年持续治疗的患者比例为66%，而对照组为41%。经过35.8个月的奥希替尼中位暴露时间，患者的安全性数据与既往一致，多数AEs为轻中度，表现为腹泻（47%）、甲沟炎（27%）、皮肤干燥（25%）、瘙痒症（21%）和咳嗽（20%）（图1、表1），没有发现新的不良反应事件。

图1 ADAURA研究更新数据中的常见不良反应类型2

表1 ADAURA研究更新数据中的不良事件统计2

另外值得一提的是，ADAURA研究作为一项全球多中心的临床研究，纳入的患者以亚洲患者为主。基线数据显示，有64%的入组患者为亚洲人，其中中国大陆患者占到了所有入组患者中的23%。在今年上半年召开的ELCC 2022大会上，公布的ADAURA中国亚组分析结果表明，奥希替尼在中国患者亚组中的安全性与全球队列中的表现一致，同样显示出了良好的安全性3。（表2）

表2 ADAURA研究中国亚组中的不良事件统计3

此外，在ADAURA的后续研究中，研究者使用SF-36评分体系对ADAURA研究中的患者进行了进一步的随访。研究表明，使用奥希替尼进行辅助治疗的患者维持了稳定的健康相关生活质量（HRQoL），在生活质量方面与安慰剂组没有体现出临床意义上的差别4，这也能够侧面反映出奥希替尼在安全性上的良好表现。

2022 ESMO ASIA：ADAURA研究4年随访安全性数据公布

2022 ESMO ASIA大会上，ADAURA研究公布了奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期 EGFRm NSCLC患者的长期安全性数据。研究结果显示5，在经过35.8个月（奥希替尼组）和25.1个月（对照组）的中位暴露时间后，奥希替尼组与对照组的大多数患者均报告了（任意等级的）AE，AE的首次发生时间集中在开始治疗后的0-12个月（奥希替尼组97%，对照组86%），在12个月后首次出现不良反应的报告比例较低（奥希替尼1%，安慰剂4%），这更有利于不良反应的早期识别与及时管理。其中，奥希替尼治疗组因AE导致剂量中断、减少或停药的患者比例分别为27%、12%和13%；对照组则分别为13%、1%和3%。在奥希替尼治疗组中：

  • 导致剂量减少的最常见AE是口腔炎（奥希替尼3%，安慰剂0%）。相比之下，其它已上市第三代EGFR-TKI导致剂量减少的最常见AE则是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（1.1%）和血肌酸磷酸激酶（CK）升高（1.1%）6-7 *；

  • 导致剂量中断的最常见AE是腹泻（奥希替尼4%，安慰剂1%），这也是EGFR-TKI药物中最为常见的AE之一；

  • 间质性肺病（ILD）是EGFR-TKI中较为共性的AE。但在ADAURA随访期间，发生的ILD均为CTCAE 1-2级，未出现严重ILD。

*：非头对头试验对比，解读需谨慎。

研究者在男性和女性之间也没有观察到显著的AE发生率差异。随访期间发生的所有致死性AE（奥希替尼组：1例呼吸衰竭，对照组：1例肺栓塞，1例未知AE）均被认为与治疗无关。

由此，研究者对奥希替尼在ADAURA研究中所显示出的安全性和耐受性给予了高度评价，基于奥希替尼显示出的强大获益，这些安全性数据进一步支持奥希替尼长期治疗作为IB-IIIA 期EGFR阳性NSCLC患者术后辅助治疗的标准方案。

同是EGFR-TKI，安全性大不同

EGFR-TKI药物经过十几年的发展，目前已呈现出“三代同堂”的局面。由于不同代际药物之间的作用机制不尽相同，作为经过改进的第三代EGFR-TKI的代表药物之一，奥希替尼相较第一代EGFT-TKI，在药物安全谱方面也大有不同。

举例来说，在中国抗癌协会肺癌专业委员会发表的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》中指出，药物性肝损伤（DILI）是EGFR-TKI治疗中相对常见的不良反应之一8。在临床研究中，接受吉非替尼治疗的患者中有16%表现出CTCAE 3-4级的肝功能障碍；接受厄洛替尼的患者中有5%出现了3级以上的肝损伤9。而在ADAURA研究中显示，奥希替尼组中仅有0.5%的患者显示出了CTCAE ≥3级的谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高1。

另一方面，皮肤干燥、皮疹等皮肤不良反应也是EGFR-TKI治疗中最为常见的AE之一。由于皮肤不良反应是EGFR-TKI对野生型EGFR靶向效应所引起的，有学者认为皮肤不良反应可以作为疗效的标志，甚至有学者提出“剂量到皮疹”的用药策略10。尽管这一理论可能还需要进一步的评估，但过量的皮肤毒性，同样也会对患者造成严重的困扰。由于奥希替尼对野生型EGFR的活性相对较低，其皮肤毒性也相较前代的EGFR-TKI相对更小。有研究表明，在奥希替尼与第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）相比，不仅体现出了更优秀的生存获益，皮疹和痤疮样皮炎等不良事件的发生率也降低了20%9。

此外，即使同为第三代EGFR-TKI，其安全谱亦有所不同。在所有第三代EGFR-TKI中，奥希替尼是唯一在辅助治疗领域具有坚实临床证据并获批相关适应症的药物（截至2022年12月）。在晚期NSCLC的临床研究中，奥希替尼治疗最常见AE为皮疹（54%）与腹泻（49%）11，均为EGFR-TKI药物常见的AE，加之奥希替尼上市时间较早，临床实践中的处理经验较为丰富；阿美替尼治疗最常见AE为血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（34.1%），根据说明书，对于血肌酸磷酸激酶升高＞5 倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，建议每周检测CPK、肌红蛋白、肾功能、体温及血钾6；伏美替尼治疗最常见的AE则为AST/ALT升高(28%/25%)，根据说明书，建议每月检测肝功能7、12 *。

*：非头对头试验对比，解读需谨慎。

小结

此次ESMO ASIA大会带来的研究成果，对于NSCLC患者来说是一个令人振奋的消息。ADAURA研究证明了奥希替尼在拥有出色疗效的同时，也具有良好的安全性。因此奥希替尼被世界多个国家和地区的药品监督管理部门批准用于IB-IIIA期（AJCC 第七版）EGFR阳性的NSCLC患者的术后辅助治疗。同时，奥希替尼在EGFR-TKI中拥有良好的安全性表现，给临床医生和患者带来了更优的选择。期待精准靶向治疗领域在未来能够发出更加耀眼的光芒，为更多患者带来福音。

参考文献：（向上滑动阅览）

1.Wu Y L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer[J]. New England journal of medicine, 2020, 383(18): 1711-1723.

2.Tsuboi M, Wu Y L, Grohe C, et al. LBA47 Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1413-S1414.

3.Jie W, Wu Y L, Lu S, et al. 85P Adjuvant osimertinib in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation-positive (EGFRm) NSCLC after complete tumour resection: ADAURA China subgroup analysis[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S73.

4.Majem M, Goldman J W, John T, et al. Health-Related Quality of Life Outcomes in Patients with Resected Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer Who Received Adjuvant Osimertinib in the Phase III ADAURA Trial[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

5.John T. LBA5 - Long-term tolerability of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC) from ADAURA[C]. //ESMO Asia Congress 2022, 2022.

6.甲磺酸阿美替尼片: 中国说明书, 2020.

7.甲磺酸伏美替尼片: 中国说明书, 2021.

8.中国抗癌协会肺癌专业委员会. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81.

9.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England journal of medicine, 2018, 378(2): 113-125.

10.Shah R R, Shah D R. Safety and tolerability of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in oncology[J]. Drug safety, 2019, 42(2): 181-198.

11.甲磺酸奥希替尼片：中国说明书, 2021.

12.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2022版. 人民卫生出版社, 2021.

本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持

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审批编号：CN-106955；过期日期：2023-12-31

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