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仑卡奈单抗的Clarity AD研究成功，将如何改写AD治疗格局？听大咖来解答！
阿尔茨海默病（AD）及相关认知障碍是对人类影响最大的神经退行性疾病之一，由AD导致的痴呆约占所有痴呆的60%-70%。目前临床实践中对AD的治疗，仅能改善疾病伴发的症状，而不能延缓病情进展。因此临床工作者和广大患者都迫切地期待着有效延缓AD病程的治疗药物，真正改善AD患者的预后及结局。
在近期召开的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上，靶向可溶性β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维的单克隆抗体仑卡奈单抗（Lecanemab，BAN2401）的验证性III期研究Clarity AD的详细数据正式公布，结果显示：仑卡奈单抗治疗延缓早期AD疾病进展27%，达到主要终点和所有关键次要终点，结果具有高度统计学意义。研究也同步登上顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》[1]，堪称AD治疗领域近年来最为重大的进展之一。
值此之际，“医学界”特邀我国AD领域的三位知名专家——首都医科大学宣武医院魏翠柏教授、中南大学湘雅医院沈璐教授、复旦大学附属华山医院郁金泰教授，基于我国AD疾病现状及当前诊疗格局，深入探讨仑卡奈单抗Clarity AD研究成功的重要意义。
魏翠柏教授：仑卡奈单抗的成功，将让AD诊疗迎来质的飞跃
2020年由首都医科大学宣武医院贾建平教授牵头，开展的全国性横断面流行病学研究显示，我国60岁及以上人群中约有1507万痴呆患者，其中983万为AD导致的痴呆[2]，这给患者家庭及全社会都造成了沉重的负担。临床缺乏有效延缓AD的药物，对于AD的诊疗也停留在纸上谈兵。魏翠柏教授表示，仑卡奈单抗III期临床研究的阳性结果，将极大地助力全球从事AD诊疗的临床工作者，改变无药可用的现状，为患者带来更多获益。
“由于人口的老龄化，AD的高致死、高致残和高危害性，全球科研人员都把AD作为首要目标来攻克，但从AD发现至今的一百多年来，一直没有对因治疗药物问世，临床只能进行对症治疗，我们一直希望针对AD病理机制本身的药物真正进入临床，让AD治疗迎来质的飞跃，根本性地阻断甚至逆转疾病进程。”魏翠柏教授认为，“Clarity AD研究的成功，也将极大地鼓舞全球AD领域临床工作者的信心。”
沈璐教授：遗传性AD疾病进展迅速，仑卡奈单抗有望提供关键治疗助力
AD可分为散发性AD和家族性AD（遗传性）两种，其中家族性AD约占全部AD的1%-5%[3]。尤其是APP、PSEN1、PSEN2（早老素基因）等致病基因和Apoe4等风险基因，患者会更早期出现淀粉样蛋白的沉积。沈璐教授指出，家族性AD患者通常在65岁之前发病，且疾病进展相对更快，患者及家庭的压力和负担更大，这也使家族性AD患者及子女成为了最迫切期待AD有效治疗药物的群体。
仑卡奈单抗的Clarity AD研究成功，无疑是家族性AD患者及家庭期待已久的福音。沈璐教授介绍，Clarity AD研究纳入的是已明确为AD的早期患者（由AD导致的MCI或轻度痴呆），而仑卡奈单抗表现出了明显的延缓AD进展的作用，治疗组患者临床痴呆评分总和（CDR-SB）下降，在治疗18个月时较安慰剂组减少了27%（1.21/1.66）[1]，也是既往AD治疗药物无法取得的成绩。
仑卡奈单抗的另一大优势则是治疗安全性，例如既往靶向Aβ的AD治疗药物，最典型的不良反应为淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液（ARIA-E），而Clarity-AD研究中仑卡奈单抗治疗组的ARIA-E发生率仅为12.6%，明显低于其它在研同类药物；在ARIA-E发生风险较高的ApoE ε4携带者中，仑卡奈单抗用药组的ARIA-E发生率则为15.8%，也在可接受范围内，沈璐教授表示，这些都让仑卡奈单抗有望用于家族性AD及高危人群的治疗。
郁金泰教授：仑卡奈单抗是全球抗Aβ药物研发的的一剂 “强心针”
AD发病机制的主流假说仍是Aβ级联假说，这也是在研AD治疗药物尤其是疾病修饰治疗（DMT）药物的主要目标。但不可否认的是，AD治疗药物的研发历程极其曲折，经历了无数次失败，因此郁金泰教授认为，仑卡奈单抗Clarity AD研究的成功，无疑是领域内的一剂“强心针”，将驱动整个业界向AD研究中进行更多的投入，从而惠及广大AD患者、助力临床诊疗实践。
“Clarity AD是一项大样本量的研究，而且研究结果也好于我们的预期，仑卡奈单抗同时达到了主要和关键次要研究终点，且治疗副作用发生率也比较低，并未发生与治疗有关的死亡。”郁金泰教授指出，“Clarity AD研究证实仑卡奈单抗作为DMT药物，既能延缓疾病进程、又能改善临床症状，同时也证实了Aβ级联假说的正确性，是AD治疗史的里程碑事件。”
在谈到仑卡奈单抗为何能“一枝独秀”，率先取得关键临床研究的成功时，郁金泰教授指出，Aβ在AD的发生发展中有着重要作用，以单体、可溶性聚集体、纤维等多种形式存在。近期一项体外研究结果显示，与Aducanumab和Gantenerumab两种Aβ单抗相比，仑卡奈单抗结合并清除可溶性Aβ原纤维的能力最强[4]。并且Clarity AD研究也显示，其在3个月时就可以显著清除脑内淀粉样蛋白沉积，可能部分解释了仑卡奈单抗相对更好的临床研究疗效数据以及较低的ARIA-E发生风险。
小结
近年来随着人口老龄化进程的加速，以AD为代表的老年性疾病对国民的影响日益突出。既往临床中对AD的治疗以对症治疗为主，而无法延缓患者疾病进程。仑卡奈单抗III期研究数据取得令人振奋的阳性结果无疑为全球的AD相关研究者、临床医生及患者带来新的希望，期待这一重磅药物能够快速获批，真正造福广大AD患者！
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参考文献：
[1]Van Dyck C H, Swanson C J, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease [J]. New England Journal of Medicine, 2022.
[2]Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study[J]. The Lancet Public Health, 2020, 5(12): e661-e671.
[3]贾建平. 应重视家族性阿尔茨海默病研究[J]. 中华神经科杂志, 2017, 50(5): 321-323.
[4]Söderberg L, Johannesson M, Nygren P, et al. Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab—Binding Profiles to Different Forms of Amyloid-Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease[J]. Neurotherapeutics, 2022.
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