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类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的慢性、高致残性自身免疫病，患者往往表现为关节肿痛，病情多反复且逐渐加重，最终导致关节结构破坏进而致残，严重影响患者的身体机能、生活质量和社会功能。

流行病学数据显示，RA是我国最常见的系统性风湿病，患者总数约达500万人，疾病负担颇为沉 重 [1-2] 。此外，由于诊治延误、中-重症多、合并症多等原因，我国RA患者的诊疗现状并不理想，患者亟需更有效的治疗手段。而近年来涌现的一些RA创新治疗药物，例如精准靶向清除B细胞的利妥昔单抗，有望改善RA的临床治疗结局，为患者带来新的希望。

2023年1月18日，国家医保局正式公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》（下文简称“医保药品目录”），让RA患者迎来了期盼已久的好消息：国内首个生物类似药，也是国内目前唯一获批RA适应症的汉利康（HLX01）新增RA适应症成功进入本次国家医保目录，将大幅减轻RA患者的治疗负担，让这款强效安全的创新药物惠及更多患者！

汉利康2019年2月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗，全面覆盖了原研利妥昔单抗在中国获批的所有适应症。由于原研利妥昔单抗的RA适应症在中国尚未获批，汉利康又针对类风湿关节炎治疗进行了积极探索，并基于关键临床研究结果于2022年3月正式获NMPA批准，与甲氨蝶呤联合用于对一种及以上TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动性RA成人患者，以下就来盘点它的治疗获益。

强效安全、长效便捷，

汉利康强势入局RA治疗

汉利康获批治疗中重度活动性RA适应症，是基于随机、双盲、安慰剂对照临床III期研究HLX01-RA03的结果，该研究评估了在甲氨蝶呤治疗应答不完全（MTX-IR）的中重度活动性RA患者中，汉利康联合MTX治疗对比安慰剂+MTX治疗的有效性和安全性。

研究纳入的患者（n=275）按2:1比例随机分为两组，其中在安慰剂对照阶段（前24周），两组患者分别在第1天和第15天静脉输注1000mg汉利康或安慰剂；进入研究扩展阶段（24-48周），两组患者分别在研究第169天（第24周第1天）和第183天静脉输注1000mg汉利康，同时所有患者均接受稳定剂量的甲氨蝶呤（MTX）治疗。

图1.HLX01-RA03研究整体设计

研究主要终点为治疗第24周时，达到美国风湿病学会20%缓解标准（ACR20）的患者比例，数据显示，在意向治疗人群（ITT）中，汉利康组达到ACR20的患者比例，相较于安慰剂组显著更高（60.7% vs. 35.9%, OR=2.756 [95% CI 1.640, 4.632]，P<0.001）；24周后安慰剂组加用汉利康治疗，疗效也得到明显提升，达到ACR20的患者占比升至48.9% [3] （见图3）。

图2.HLX01-RA03研究主要终点数据

此外在研究次要终点，达到ACR20/50/70反应标准的患者比例、基于C反应蛋白（CRP）及基于血沉（ESR）的28关节疾病活动度评分（DAS28）、基于健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评估躯体功能的改善等方面，汉利康较安慰剂治疗也有显著的提升：汉利康组患者在治疗24周时达到ACR50反应标准的比例更高（36.6% vs. 18.5%），DAS28-CRP（-2.0 vs. -1.1）和DAS28-ESR（-2.2 vs. -1.1）评分降低幅度更大，达到缓解（DAS28≤2.6：18.6% vs 5.4%, OR=4.0 [95% CI: 1.5,10.5]）或低疾病活动度（LDA，DAS28≤3.2: 29.5% vs. 10.9%, OR=3.4 [95% CI: 1.7,7.1]）的患者比例也更高 [3] 。

而在治疗安全性方面，汉利康组和安慰剂对照组患者报告的治疗后出现不良事件（TEAEs）、严重TEAEs、及导致停药的TEAEs发生率均相似，且抗药抗体（ADA）和中和抗药物抗体（NADA）检测结果显示，汉利康免疫原性低，提示良好的用药安全性。

综上所述，HLX01-RA03这项关键临床III期研究证实，汉利康联合MTX相较于安慰剂，在MTX治疗应答不完全的我国中重度活动性RA患者中，具有显著的临床疗效和良好的安全性，是RA患者安全有效的治疗选择。

精准靶向清除B细胞，

是汉利康的制胜关键

汉利康能够取得治疗RA的关键临床研究成功，与其作用机制密不可分。已有大量研究显示，B细胞在RA的发病机制中扮演着重要角色，它们的抗原呈递、细胞因子分泌、自身抗体生成等功能均与RA的发生发展有关，因此B细胞长期以来被视为RA治疗的重要靶向细胞 [4] 。

汉利康与B细胞表面的CD20特异性结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和诱导凋亡三种机制，精准靶向清除与RA发病有关的B细胞 [5] 。

目前国内外RA诊疗指南中，普遍推荐将利妥昔单抗用于RA三线治疗，即用于对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗应答不佳人群；或用于特殊RA患者的治疗，即类风湿因子（RF）/抗瓜氨酸抗体（CCP）阳性、合并间质性肺病（ILD）等情况。

汉利康治疗仅需每年给药两次，每次药效持续可达6个月，而更低的用药频次往往意味着患者对治疗的依从性更好、持续用药比例更高，在HLX01-RA03研究中，有近85%的患者完成了为期48周的研究治疗 [3] 。因此汉利康相较其他治疗方案具备疗效持久、用药便捷的优势，大大提升患者治疗依从性。

汉利康RA适应症本次成功入围国家医保目录，将为上述患者群体提供更加强效安全、长效便捷的治疗选择。

总而言之，作为国内首个且目前唯一获批RA适应症的利妥昔单抗生物类似药，汉利康开启了中国B细胞靶向治疗RA的新时代。此次新增RA适应症纳入国家医保目录，患者治疗费用大幅降低，将让更多患者享受到更加强效安全、长效便捷的创新治疗药物，满足患者迫切的临床需求，助力RA的“长治久安”！

参考文献

[1]田新平, 李梦涛, 曾小峰. 我国类风湿关节炎诊治现状与挑战：来自中国类风湿关节炎2019年年度报告[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(07): 593-598.

[2]耿研, 谢希, 王昱, 等. 类风湿关节炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(01): 51-59.

[3]Zeng X, Liu J, Liu X, et al. Efficacy and safety of HLX01 in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: a phase 3 study[J]. Arthritis Research & Therapy, 2022, 24: 136.

[4]Wu F, Gao J, Kang J, et al. B Cells in Rheumatoid Arthritis：Pathogenic Mechanisms and Treatment Prospects[J]. Frontiers in Immunology, 2021,12: 750753.

[5]Xu Y, Xie L, Zhang E, et al. Physicochemical and functional assessments demonstrating analytical similarity between rituximab biosimilar HLX01 and the MabThera[C]//MAbs, 2019, 11(3): 606-620.

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