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一年一度，知来路也预见未来。

撰文 | 医学界会议记录组

由中华医学会神经病学分会指导、“医学界”传媒主办的“心领神荟——2022神经病学年度盘点”圆满落幕。此次盘点内容覆盖神经病学脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫等多个疾病领域，来自各亚专科的名家大咖对过去一年神经病学领域的重要研究进行了系统性梳理，为同道们呈现了璀璨的学术盛宴。

来自国家神经疾病医学中心、复旦大学神经病学研究所、复旦大学附属华山医院神经内科的郁金泰教授盘点了2022年阿尔茨海默病（AD）领域重要研究进展。分享涵盖流行病学、病理新发现、诊断新策略、治疗新进展和预防新方案。在此做一回顾，以飨读者。

  • AD的疾病负担不容小觑

在2022年度更新的AD流行病学数据中，AD依然是65岁以上中国及美国人的第五大死亡原因：本年有650万65岁及以上美国人患AD痴呆，该数字较前一年增加了20万。如若在预防、延缓及治愈方面不能出现突破性进展，到2060年这一数字可能增长至1380万。

不仅AD患病人数持续增加，《2022年世界阿尔茨海默病报告》还指出AD的经济负担与其严重程度密切相关：轻、中、重度AD患者每年的社会成本分别为16000、27000和36000美元。世界卫生组织估计2019年全球AD社会成本高达1.3万亿美元，约一半成本源自于无报酬非正式护理的经济价值。

因此，挖掘AD病理生理机制、尽早诊断干预并向预防延伸，有望直接降低AD的疾病负担及其引发的家庭社会经济负担。

  • 从标记物和易感基因入手，挖掘新的病理发现

2022年，刊登于Science的论文借助冷冻电镜技术揭示了人脑中Aβ42纤维的结构，研究者指出，散发性AD与家族性AD及其他神经退行性疾病的纤维存在差异，I型细丝见于散发性AD，而II型细丝则见于家族性AD及其他神经退行性疾病。这一发现不仅从微观角度证实了散发性AD与家族性AD的差异性，还对目前多以家族性AD作为动物模型的基础研究现状提出了有理论依据补充；除Science外，Nature Neuroscience的一篇封面研究同样引人瞩目，该研究给出了β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积起始事件的新证据，研究者认为：Aβ斑块并非只存在于神经元细胞外，而是在早期沉积于细胞内，在神经元死亡后才释放在细胞外，而Aβ沉积于胞内的原因是溶酶体酸化不足导致细胞自噬障碍所导致的。尽管该研究并未验证这一起始事件是否存在于所有AD患者中，但也证实了溶酶体酸化障碍是Aβ沉积起始的上游事件之一。基于这一结论，从改善溶酶体酸化环境出发并找到针对性治疗方案，或可为AD治疗提供新思路。

在生物标记物方面，刊登于Cell的一项研究还关注了Tau蛋白（Tau），研究着眼于AD发病性别差异，解释了为何女性AD患者数量大于男性患者。研究者解释道：X连锁的USP11可导致Tau去泛素化，从而增强Tau乙酰化和聚集。由于女性携带两条X染色体，女性患者脑内Tau异常概率更高；另一项聚焦于散发性AD关键基因APOE4的研究证实APOE4可通过造成少突胶质细胞胆固醇失调损害髓鞘形成，进而参与AD疾病进展。

在关键基因探索方面，基于AD患者脑血管组织的单细胞测序、针对AD患者群体的全基因组测序以及AD外显子组测序均有进展，这也为AD的早期诊断和精准治疗提供了前提条件。

  • 基于影像及外周血，探索诊断新策略

狭义的AD多指出现痴呆症状后的疾病阶段，而诊断的不断前移，如今AD的定义更为广泛，不仅包括痴呆症状出现后的阶段，还包括临床前阶段以及轻度认知障碍（MCI）。此举有助于尽早识别AD，并为早期干预提供前提条件。

谈到尽早识别，2022年有研究者针对认知未受损人群采用Aβ和Tau正电子发射断层（PET）检测来评估未来认知能力下降风险。结果显示，Aβ和Tau二者仅有一项阳性人群与双阴性人群认知能力下降进展无显著差异，而双阳组出现MCI及痴呆风险显著提升：当Aβ阳性且颞叶内侧Tau阳性，发生MCI和痴呆转化风险分别为14.6倍和5.5倍，当Aβ阳性且新皮层Tau阳性发生MCI和痴呆转化风险分别为19.1倍和37倍。

图：Aβ及Tau PET双阳但认知尚未受损者未来认知能力下降风险更高

除了影像学方法，基于血样本的AD早期诊断也有突破。相较于PET，基于外周血的筛查价格更低，也更有利于推广普及。有研究通过临床样本建立了血浆中磷酸化（p）-Tau231和p-Tau217与PET检测到的脑组织Aβ水平之间的关系。该研究为未来使用血浆p-Tau231和p-Tau217进行临床前患者AD筛查，甚至替代PET实现预后随访提供了理论支持。

图：血浆p-Tau231和p-Tau217有望为早期筛查提供可靠靶标

诚然，基于外周血的检查不失为一种良好的筛查手段，但未得到推广还有客观因素限制——共病状态影响检测结果。目前已有研究证实，AD所导致的脑组织病变、慢性肾脏病、高血压、卒中、心肌梗死都会导致血浆p-Tau181和p-Tau217水平改变，当AD患者合并前文提到的疾病时，均有可能导致结果不准确，从而影响AD判断。尽管目前存在诸多局限，但这并不意味着基于外周血的AD检测方法应被放弃，今后的研究不仅应探索其他生物标记物，也应在考虑共患病基础上在诸多标记物中进行筛选。

  • 新药获批捷报频传，治疗再添新进展

2022年对于AD药物治疗获批也是极为重要的一年：11月29日，Lecanemab公布Clarity AD研究结果，称已达到主要终点。2023年1月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布其获加速批准。

Lecanemab是一种小鼠单克隆抗体mAb158的人源化IgG1，可选择性结合大的可用性Aβ原纤维，Clarity AD研究主要终点是18个月时，临床痴呆评定量表各项评分之和（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB；范围，0~18，评分较高表示认知障碍较严重）相对于基线的变化。关键次要终点是以下各项的变化：PET显示的淀粉样蛋白负荷、阿尔茨海默病评估量表14项认知子量表（14-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale，ADAS-cog14；范围，0~90；评分较高表示障碍较严重）评分、阿尔茨海默病综合评分（Alzheimer’s Disease Composite Score，ADCOMS；范围，0~1.97；评分较高表示障碍较严重）以及阿尔茨海默病合作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment，ADCS-MCI-ADL；范围，0~53；评分较低表示障碍较严重）评分。

研究结束时Lecanemab组相对于基线的校正后最小二乘平均变化为1.21，安慰剂组为1.66（差异，-0.45；95%CI，-0.67~-0.23；P<0.001）。在包含698名参与者的子研究中，Lecanemab组的脑淀粉样蛋白负荷降低幅度超过安慰剂组（差异，-59.1 centiloids；95% CI，-62.6~-55.6）。对于Lecanemab组优于安慰剂组的各项指标，它们相对于基线的变化的组间平均差异如下：ADAS-cog14评分为-1.44（95% CI，-2.27~-0.61；p<0.001），ADCOMS为-0.050（95% CI，-0.074~-0.027；p<0.001），ADCS-MCIADL评分为2.0（95% CI，1.2~2.8；P<0.001）。在生物标记物方面，安慰机组受试者脑脊液（CSF）和血浆p-Tau181均呈现持续升高，但Lecanemab组CSF和血浆p-Tau181在所有随访时间均下降至正常水平，这也说明Lecanemab清除Aβ可改善下游Tau181位点磷酸化。安全性方面，Lecanemab导致26.4%的参与者出现输液相关反应，12.6%的参与者出现淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿或渗出。

图：Clarity AD主要和关键次要终点

除了Lecanemab，Donanemab在III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ4中也取得积极进展。在6个月结局中，Donanemab治疗组有37.9%患者实现脑部淀粉样蛋白斑块清除，斑块负荷水平减少了65.2%。有喜讯也有遗憾，另一个被予以厚望的单抗Gantenerumab在治疗早期AD的III期临床研究GRADUATE I/II并未达预期，药物介入仅在其中一个研究使CDR-SB评分下降延缓8%，且其清除淀粉样斑块水平低于预期，因此临床试验终止。

生物学制剂在降低Aβ负荷中表现亮眼，但也有潜在的安全性威胁：有部分病人会出现脑组织肿胀或微出血。有研究者就此进行了探究，发现αAβ-Gas6或可克服传统Aβ单抗的副作用。αAβ-Gas6可通过TAM受体依赖的吞噬作用选择性消除Aβ斑块，而不诱导NF-κB介导的炎症反应或反应性胶质分化。前期动物实验结果显示，与Aβ抗体治疗相比，αAβ-Gas6治疗组在AD和脑淀粉样血管病模型小鼠中造成突触消除和微出血明显减少。

在以Tau作为干预靶点的临床试验中，HMTM在III期临床试验（LUCIDITY）中也有良好表现，结果显示HMTM相较于对照组可持续改善认知功能，降低AD患者脑萎缩速率。Aβ和Tau是AD发生发展中的重要分子，但在研药物的机制和靶点远高于此：Cummings教授基于截止至2022年1月25日clinicaltrials.gov的临床注册信息，对所有I/II/III期AD药物进行了汇总分析，在143个在研药物中31个进入III期，82个进入II期，疾病修正治疗（DMT）药物占据了全部在研药物的83.2%。药物类别包括针对Aβ、Tau、炎症以及突触可塑性四种。

图：4类AD治疗药物一览

非药物治疗同样是AD干预的方法，此前有研究提出正念和体育锻炼或对延缓AD进展产生积极影响，但发表于JAMA的随机临床试验并未支持这一结论。

  • 预防新方案

当筛查手段尚未普及、药物治疗效果尚未被IV期临床验证且治疗费用高昂的现状下，做好一级预防依然是降低AD疾病负担的关键手段。郁金泰教授团队经平均8.4年的随访后，发现了全新的痴呆可调控因素——白内障。结果显示，未进行手术的白内障组全因性痴呆和AD发病风险均增加，且进行白内障手术组和健康对照组之间的痴呆风险没有差异。BMJ最新发表的一篇研究证实，健康的生活方式（健康饮食、认知活动、运动、不吸烟和少量饮酒）可延长预期寿命，且患AD时间占比更少。

总结

AD带来了严重的全球经济负担，且与AD严重程度密切相关；

家族性和散发性AD的Aβ42在冷冻电镜下有不同结构，药物研发应重视体外及动物模型与人体内靶点异质性；

多种测序方法不断探究AD新遗传风险基因；

血浆标志物需进一步开展临床应用研究；

Lecanemab是FDA最新批准的针对AD关键病理机制的DMT药物，III期临床研究达主要及关键次要终点，Donanemab的III期临床研究取得积极进展，Gantenerumab两项III期研究均未达预期；

健康的生活方式可降低痴呆发生风险，积极寻找新的可调控风险因素有利于痴呆预防。

专家简介

郁金泰

  • 教授、主任医师、博士生导师

  • 复旦大学神经病学研究所常务副所长

  • 复旦大学附属华山医院神经内科认知障碍亚专科带头人

  • 中华医学会行为医学分会全国委员

  • 中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长

  • 中华医学会神经病学分会青年副主任委员Brain Disorders杂志主编，Ann Transl Med杂志副主编。主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文

  • 擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆、帕金森综合征的临床诊治

参考文献：

[1]https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/index.html?webpay=1&ps=4#/Subject?studioId=20023843&subjectId=300180930&isPopup=0

[2]Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. Retrieved Nov 29, 2022, from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948?query=featured_home

[3]Zhang YR, Kuo K, Dong Q, Yu JT. Dementia research in 2022: advancing steadily on reflection. Lancet Neurol 2023; 22(1): 10-2.

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[8]Jiang YX, Cao Q, Sawaya MR, et al. Amyloid fibrils in FTLD-TDP are composed of TMEM106B and not TDP-43. Nature 2022; 605(7909): 304-9.

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本文审核丨郁金泰教授 复旦大学附属华山医院 责任编辑丨陆离先生

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