*仅供医学专业人士阅读参考

解开冰山之下的暗礁，关注MS治疗中大脑结构和功能的保护。

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，收录于我国2018年《第一批罕见病目录》。尽管人类对MS的认识和研究由来已久，取得了非常多关键里程碑式的进展，但迄今为止，MS的疾病机制仍迷雾重重，成为当前该领域的研究热点。

从神经炎症，到神经变性，MS疾病机制研究在不断深入

MS是一种不断进展的疾病，炎症和神经退行性变（神经变性）是MS的重要特征[1]。早期对MS疾病机制的研究主要集中在急性炎症方面，其显著的病理特征为外周免疫细胞在CNS实质中的浸润。这些以T淋巴细胞和B淋巴细胞为主的外周免疫细胞聚集在血管周围空间，直接穿过血脑屏障（BBB）或通过蛛网膜下腔从脑膜血管或脉络丛穿过血-脑脊液屏障（BCB），进入CNS实质，引发局灶性炎症，导致血管周围、室管膜下/脑膜发生炎性或免疫性脱髓鞘等急性局灶性损伤的发生[2-3]，与临床复发活动密切相关[1]。

然而，急性局灶性炎症并不能完全解释MS大脑终末器官损伤以及由此导致的残疾和认知能力障碍，尤其是发生在MS早期的轴突损失和脑萎缩[4]——这些病理表现与MS另一显著特征，即神经变性，息息相关。

MS神经变性主要由轴突变性和慢性脱髓鞘引起，与脑萎缩相关，最终将导致神经元丢失，是不可逆转神经残疾发生的主要原因[5]。MS神经变性的发生与线粒体损伤、活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生增强、离子失衡、髓鞘源性营养支持的缺失以及轴突运输缺陷有关（图1）[5-6]。

图1：轴突萎缩和神经退行性变的驱动因素

与此同时，越来越多的证据表明，慢性炎症可促进神经变性过程。慢性活动性炎症（阴燃病灶）是进行性神经退行性变和残疾的主要驱动因素[7]。CNS内的免疫细胞，包括小胶质细胞和CNS驻留的B细胞，与阴燃病灶的病理生理有关，可引起髓鞘、轴突和神经元的损伤和丢失，与MS终末器官损害和长期残疾相关[4, 8]。

由神经变性引起神经系统结构和功能障碍，贯穿于MS全病程，甚至可发生在临床症状出现之前，造成永久性损伤[9-10]。因此，在MS早期即应对预防终末器官损伤、保护大脑结构和功能引起重视。

图2：MS病理机制涉及到急性和慢性过程

进展隐匿，神经变性的具体表现有哪些？

临床常用于MS病情评估的指标，如复发和新增MRI病灶可提供关于MS炎症活动的有用信息[1]。但神经变性进展相对隐匿，如何有效地评估和监测该病理生理过程的活动呢？

神经变性过程将导致残疾的持续累积和进展。MS患者的的残疾累积可能表现为2种形式：复发相关恶化（RAW）或独立于复发活动的进展（PIRA）。其中，PIRA事件是MS患者残疾累积的主要贡献者，也就是说，MS患者中的大部分残疾积累与明显临床复发无关[4]。在临床研究和实践中，扩展残疾状态量表（EDSS）被广泛用于评估MS患者的残疾进展[1]，通过对视觉系统、脑干、小脑、大脑、运动系统、感觉系统、行动、膀胱/直肠功能等八个功能系统的症状轻重进行打分，最终反映残疾累积的程度。

但EDSS也有明显的局限性——它只能反映已经发生的神经退行性损害，而无法提供潜在残疾进展的信息[1]。目前，基于EDSS的改良评分EDSS-plus已应用于国际MS临床试验。EDSS-plus在原来EDSS的基础上，添加了定时25英尺步行（T25-FW）和9孔钉测试（9-HPT），以分别评估患者的下肢和上肢功能（图3）。该复合指标在检测MS残疾进展风险时较EDSS单一指标更为灵敏[11]。

图3：EDSS-plus

近年来，脑萎缩逐渐成为评估MS神经变性有效且灵敏度高的评估指标。脑萎缩可反映神经变性并导致残疾的终末器官损伤，是造成MS患者残疾的主要原因，可发生在早期，并在整个疾病过程中不断发展[12-13]。对MS的MRI监测，除了监测病灶活跃程度和总数量外，还应关注脑容量变化[14]，例如采用萎缩归一化结构图像评价（SIENA）来测量脑容量丢失（BVL）[1]。

图4：慢性阴燃病灶引起脑容积的丢失

除以上指标，我们还可以从患者角度来监测神经变性的过程，如认知功能的变化[1]。MS除引起躯体残疾，还可造成认知功能的损害。MS认知功能障碍的发生及严重程度和躯体残疾状况显著相关，其主要驱动因素为脑萎缩，也是MS相关神经变性的结果[15]。

控制神经炎症、延缓神经变性，双管齐下助力患者回归社会

鉴于疾病的复杂性和进展性，MS治疗目标不应止于控制局灶性炎症、减少复发，而应同时关注神经变性相关表现，延缓残疾进展、减少脑萎缩、长期保护大脑结构和功能。

特立氟胺是中国治疗MS的首个口服一线疾病修饰治疗（DMT）药物。已有多项Ⅲ期研究表明，特立氟胺能够显著减少MS患者的年复发率（ARR），有效控制神经炎症[16]，如TOWER中国亚组证明，特立氟胺显著降低MS患者ARR达下降71.2%；多项中国真实世界研究显示，特立氟胺治疗显著降低中国MS患者ARR超70%。但复发仅是“冰山一角”，特立氟胺在延缓神经变性、改善脑功能方面有何表现呢？

▌控制脑萎缩

药物在脑脊液（CSF）中的浓度可反映其在CNS中的游离浓度。研究显示，35%血浆中游离特立氟胺可通过血脑屏障进入CSF，其在CSF中的药物浓度已超过了它抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性以及大鼠淋巴细胞增殖的IC50值，这表明特立氟胺在CSF中可达到临床有效浓度[17]。

特立氟胺通过抑制小胶质细胞的激活、减少少突胶质细胞增殖并促进髓鞘再生，延缓脑萎缩[18]。一项采用SIENA对TEMSO研究中MRI数据集进行再分析的研究数据显示，自基线起第1年和第2年时，特立氟胺治疗的MS患者脑萎缩风险分别降低了36.9%（P=0.0001）和30.6%（P=0.0001）[19]；TOPIC研究的事后分析表明，与安慰剂相比，特立氟胺治疗能够显著延缓临床孤立综合征（CIS）患者BVL[20]（图5）。

图5：TEMSO和TOPIC事后分析显示，特立氟胺显著减少MS患者BVL

2022年美国多发性硬化治疗和研究委员会（ACTRIMS）学术年会上，一项研究通过网络荟萃分析，评估比较了安慰剂、特立氟胺以及其他10种DMT药物在治疗复发性MS患者12个月和24个月时BVL较基线的百分比变化[21]。结果显示，在12个月时，特立氟胺14mg组BVL较基线的百分比变化显著优于那他珠单抗[平均差异0.47（95%临界区间：0.09-0.85）]、奥法妥木单抗[平均差异0.19（95%临界区间：0.02-0.36）]（图6左），特立氟胺14mg的累积排名曲线下面积为0.92（图6右），优选概率排序最高。

图6：网络荟萃分析主要结果

▌延缓残疾进展

已有多个Ⅲ期研究，包括TEMSO、TOWER、TOPIC研究证实，特立氟胺可显著延缓残疾进展[22-27]（图7）。一项汇总II期研究和Ⅲ期TEMSO、TOWER、TOPIC、TENERE研究长期数据的分析显示[28]，在随访长达12年间，特立氟胺治疗的MS患者EDSS评分保持稳定（基线期EDSS评分2.57，第12年EDSS评分为2.27）（图8），更是证实了其长期治疗对残疾进展的持续延缓作用。

图7：特立氟胺被多项Ⅲ期研究证实可显著持续延缓残疾进展

图8：汇总分析中每年EDSS平均得分以及较基线变化（随访长达12年）

▌稳定或改善认知功能

对于MS中易被忽视的残疾——认知障碍，特立氟胺亦能发挥有效的改善作用，有助于保持患者认知功能的稳定。Sprenger等研究者对TEMSO研究进行事后分析发现，在核心研究中，与安慰剂组相比，特立氟胺14mg组患者的听觉连续加法测试（PASAT-3）*Z评分在2年内显著改善（P=0.015）；汇总分析核心研究/扩展期研究中接受特立氟胺14mg的患者数据，起始特立氟胺治疗后，MS患者PASAT-3 z评分在252周期间均有所增加，证明特立氟胺有助于改善患者认知功能（图9）[29]。

*PASAT-3评分用来测量患者的注意力和信息处理速度。

图9：TEMSO核心研究和扩展期研究事后分析显示，特立氟胺对MS患者认知功能的改善

特立氟胺对MS患者认知功能的改善在Teri-PRO真实世界研究中也得到了证实。Teri-PRO研究采用符号数字模式测试（SDMT）和MS表现量表（MSPS）中有关认知的分量表对患者的认知功能水平进行了测量。结果显示，患者的SDMT评分在治疗48周内保持稳定，且在患者报告的MSPS量表认知功能条目中，同样观察到了治疗中其认知功能的稳定性（图10）[30]。

图10：真实世界研究显示，特立氟胺治疗MS患者认知功能保持稳定

因此，从以上临床证据来看，特立氟胺在保存脑容量、延缓残疾进展和改善认知功能障碍等方面均有显著疗效。

总结

在MS的疾病机制中，既存在神经炎症，也存在神经变性。由炎症引起的疾病复发只是MS疾病发展中的“冰山一角”，在治疗中，不仅需要控制炎症、减少复发，也需要延缓神经变性、减少脑萎缩、残疾进展以及改善认知功能。从丰富的临床证据来看，特立氟胺既能控制炎症、减少临床复发，也能通过延缓脑萎缩和残疾进展，改善认知功能，全面地保护患者大脑结构和功能。

专家点评

MS疾病机制复杂多变，除了既往受到广泛关注的神经炎症，随着病程的进展，神经变性同样也在不断累积，可对脑部造成不可逆的组织损伤。当持续的不可逆组织损伤超过神经系统可代偿的临界阈值时，就会发生明显的残疾进展。因此在MS治疗中，除了关注以临床复发和MRI疾病活动为主要表现的神经炎症外，还应密切关注由神经变性引起的包括脑萎缩、残疾进展以及认知障碍等在内的各种表现，并进行积极的临床干预。

特立氟胺是目前获国内外指南一致推荐的一线DMT药物，具有抗炎活性，能够抑制小胶质细胞激活、减少少突胶质细胞增殖并促进髓鞘再生。丰富的临床证据表明，特立氟胺不仅能够显著降低MS患者的复发、降低病灶负荷，还能在长期治疗下显著延缓MS患者脑萎缩和残疾进展，改善其认知功能，能够帮助MS患者全面获益。

专家简介

汪鸿浩

  • 广州市第一人民医院神经内科，主任医师，博士生导师

  • 广东省医学杰出青年人才（2018）

  • 广州市医学重点人才

  • 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

  • 中国免疫学会神经免疫分会委员

  • 中国医师协会神经免疫专业委员会委员

  • 中国卒中学会免疫分会委员

  • 广东省神经病学会神经免疫学组副组长

  • 广东省基层医药协会神经病学分会副主任委员

  • 广东省精准医学会阿尔茨海默分会副主任委员

  • 主持国家自然基金2项，省部级基金5项，在Journal of Autoimmunity、Journal of Neuroinflammation、Clinical Immunology、Journal of Clinical Immunology、Frontiers in Immunology、Multiple Sclerosis Journal等杂志发表第一作者或通讯作者论文43篇，影响因子超过180分，被引1000余次。

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[4M:MAT-CN-2306749；版本号：V1.0；批准日期：2023年3月] 本编号仅作为赛诺菲对本材料所涉及的公司相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本材料全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证。本材料仅供医疗卫生专业人士阅读，所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议，也不建议医疗卫生专业人士超出说明书范围使用所涉及的药物。

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