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2016年，世界卫生组织（WHO）制定了“到2030年病毒性肝炎发病率降低90%，病毒性肝炎相关死亡率降低65%”的目标。2019年统计数据显示，全球约有150万慢性乙肝新发病例、82万例慢性乙肝相关死亡，要实现WHO制定的目标仍需付出巨大努力。

近日，全球顶级医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）发表重磅综述，围绕乙肝的流行病学、疾病自然史、乙肝治疗、消除病毒性肝炎的最新策略等展开详细阐述。本文总结了急性/慢性乙肝病毒感染的管理策略、乙肝治疗目标、抗病毒治疗适应症、当前治疗手段、疗效相关因素以及乙肝“功能性治愈”的创新探索。

截图来源：The Lancet

急性乙肝病毒感染怎么办？绝大多数人无需特殊治疗！

超过95%的免疫功能正常的成人，其急性乙肝病毒感染可自行恢复且并不需要特殊治疗。急性乙肝病毒感染的管理重点是：支持性治疗和乙肝病毒传播的预防（如家庭内传播或性接触传播）。而对于肝炎迁延不愈或肝炎病情较为严重的患者可考虑接受抗病毒治疗。

尽管目前仍然缺乏支持获益的可靠数据，但总体而言核苷（酸）类似物在急性乙肝病毒感染患者中的治疗是安全的，对于需要肝移植的患者人群而言，这类药物还能降低再感染的风险。此外，除非患者有近期暴露史或肝硬化证据，否则临床上区分“重度急性乙肝”或“既往未诊断的慢性乙肝加重”将会变得较为困难，如存在疑问，无论何种情况，患者均可开始接受核苷（酸）类似物治疗。

这类乙肝患者，肝癌风险更高！

针对慢性乙肝患者的评估应包括：

  • 乙肝病毒复制状态（HBeAg状态和HBV DNA水平）；

  • 肝病活动度和分期；

  • 筛查艾滋病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒合并感染；

  • 评估甲型肝炎免疫力。

慢性乙肝病程的特征为乙肝病毒复制和肝脏炎症活动反复波动，因此，即便是低水平乙肝病毒复制、ALT（谷丙转氨酶）水平正常、无肝硬化的患者，也需要对其进行长期监测。

慢性乙肝长期患者有可能最终发展成为肝癌。需要指出的是，乙肝病毒相关的肝细胞癌往往诊断时间较晚，且死亡率较高。目前科学家们已经开发出了许多模型用以预测肝细胞癌的风险，并在此基础上制定治疗决策、评估监测的必要性。其中绝大多数模型（针对未经治疗的亚洲患者）纳入的分析因素包括：年龄、肝硬化状态、HBV DNA水平。这类模型在5~10年肝细胞癌的预测准确性方面为良好至极好。

对于具有较高肝细胞癌风险的患者而言，他们应每6个月接受一次肝细胞癌检测（包括超声检查和选择性甲胎蛋白检测），具体而言，这些具有较高肝细胞癌风险的患者包括：

  • 肝硬化患者；

  • 具有肝细胞癌家族史患者；

  • 年龄小于40岁的亚洲男性患者；

  • 年龄大于50岁的亚洲女性患者；

  • 年龄小于40岁的非洲男性患者。

此外，由于酒精和吸烟与肝细胞癌的风险增加相关，而吸烟/酗酒所伴随的代谢性脂肪肝也可加速疾病向肝硬化进展，因此慢性乙肝患者应限制酒精摄入、避免吸烟，并保持健康饮食和规律运动。

图片来源：123RF

乙肝治疗的目标有哪些？

乙肝的治疗目标为防止疾病进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。疗效评估的替代指标则包括：

  • 生化学指标：ALT正常化；

  • 病毒学指标：检测不到HBV DNA；

  • 血清学指标：HBeAg阳性患者HBeAg向抗-HBe转化，以及HBsAg向抗-HBs转化。

目前证据显示，持续的病毒学应答可降低肝炎、肝硬化和肝细胞癌的风险，甚至还能逆转已确诊肝硬化患者肝纤维化进展。

哪些乙肝患者应该接受治疗？

儿童和成人乙肝患者抗病毒治疗的适应症相同，总体而言：

  • 无论HBeAg状态或ALT水平如何、是否为急性肝衰竭、慢性肝炎严重恶化程度如何，伴有肝硬化且可检测到HBV DNA的患者均可接受治疗。

  • 未 伴有肝硬化的HBeAg阳性患者或HBeAg阴性慢性乙肝患者（慢性乙肝的第二和第四个免疫活动期）目前也 推荐接受治疗。

  • 此外，有肝细胞癌家族史的患者发生肝细胞癌的风险增加，因此即使此类患者HBV DNA或ALT水平较低或正常，也可考虑接受治疗。

目前并不建议处于免疫耐受期（HBeAg阳性慢性感染）的患者接受抗病毒治疗（30岁以上患者除外），也不建议处于非活动性携带期的患者（HBeAg阴性慢性感染）接受抗病毒治疗。但是，显著肝纤维化（≥2期）的患者可能需要接受抗病毒治疗，且建议对HBsAg＞1000 IU/mL的患者进行密切监测。

需要强调的是，未满足治疗标准的患者也需接受监测，以便在HBV复制或肝脏炎症变得活跃时及时开始治疗。

乙肝目前治疗手段

目前乙肝的治疗手段包括：聚乙二醇干扰素α和核苷（酸）类似物。其中，聚乙二醇干扰素α具有适度的抗病毒活性，并可增强共价闭合环状DNA（cccDNA）的降解和抗乙肝病毒治疗的免疫应答水平。

核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺）可抑制前基因组RNA逆转录为HBV DNA，但对cccDNA无直接影响，因此治疗停止后病毒复发的情况较为普遍。总体而言，目前的治疗方法能有效抑制乙肝病毒的复制、改善肝脏炎症和纤维化、降低肝硬化和肝细胞癌的风险。

与疗效相关的因素

治疗前患者较高的ALT水平、较低的HBV DNA水平与聚乙二醇干扰素α或核苷（酸）类似物治疗下HBeAg、HBsAg较高的血清清除或转换程度有关。

乙肝功能性治愈创新探索

核苷（酸）类似物能安全有效地抑制乙肝病毒复制，但却很难对HBsAg进行清除，因此患者需要接受长期治疗以预防复发。目前科学家们正在开发可功能性治愈乙肝的药物（即有限疗程后持续检测不到HBsAg和HBV DNA）。目前部分创新药物2期研究结果较为积极，但尚无3期试验的数据，其安全性、临床疗效和最佳剂量方案尚待进一步探索。

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参考资料

[1] MWen-Juei Jeng et al, Hepatitis B. THE LANCET. Doi: 10.1016/S0140-6736(22)01468-4

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