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王佳蕾教授解读ALK阳性NSCLC靶向治疗的获得性耐药，并分享此类患者长期缓解的最新治疗策略。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是肺癌发生发展过程中的一种强效的致癌驱动基因，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了生存的获益。然而几乎所有ALK阳性NSCLC患者最终都会耐药，耐药机制包括靶内和靶外机制。近些年，随着ALK靶点耐药机制的深入探索，下一代ALK-TKI的研发日新月异，但克服ALK非依赖性耐药机制仍是临床的巨大挑战。近期，哈佛大学医学院附属麻省总医院的三位专家在《自然·癌症》杂志发表综述，探讨了ALK阳性NSCLC靶向治疗获得性耐药的分子基础，并重点介绍了ALK阳性晚期NSCLC长期缓解的最新治疗策略。
借此机会，“医学界肿瘤频道”特邀来自复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科的王佳蕾教授，就ALK-TKI耐药机制及治疗选择，分享个人学术见解。
ALK-TKI的获得性耐药机制
ALK阳性NSCLC靶向治疗的获得性耐药是指携带ALK融合基因的肿瘤细胞在接受ALK-TKI治疗后，出现对药物的抵抗，导致疾病复发或进展，其大致可分为ALK依赖性和ALK非依赖性耐药机制。
图1. 致癌ALK信号通路
该综述[1]表明，ALK依赖性耐药（on-target 靶内耐药）即ALK基因本身发生继发突变或扩增，降低了ALK靶向药物的结合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突变是常见的ALK靶内耐药突变。最早发现的ALK耐药突变是ALK守门突变，如L1196M，可导致一代ALK-TKI克唑替尼耐药。另一类突变被称为ALK溶剂前沿突变，如G1202R，对一代和二代TKI产生耐药性，占二代ALK-TKI靶内耐药的50%左右。
为克服一/二代ALK-TKI耐药，洛拉替尼应运而生，它对大多数单一的ALK突变（包括G1202R和I1171X）都有效。然而，洛拉替尼也会出现耐药，在序贯使用一代、二代TKI并最终使用三代TKI洛拉替尼而导致的ALK耐药突变以复合突变为主。
ALK非依赖性耐药（off-target 脱靶耐药）即肿瘤细胞通过激活其他信号通路或转化为其他表型，例如MET扩增、EGFR突变、BRAF突变等都是ALK非依赖性耐药机制。
图2. ALK依赖性耐药和非依赖性耐药机制
基于耐药机制模式下的ALK-TKI治疗选择
如何优化ALK阳性NSCLC的治疗策略
精准治疗时代下，ALK-TKI已经“三代同堂”，临床中应优化ALK阳性NSCLC的治疗策略以最大限度地克服或预防ALK-TKI的耐药性，对此，王佳蕾教授表示：“目前ALK突变NSCLC领域的Ⅲ期临床研究中均显示二代/三代ALK-TKI的各项疗效显著优于一代，包括对于难治的脑转移患者的疗效。在TKI药物均不可避免会出现耐药的情况下，若一线选用效力较低的一代或二代ALK-TKI，后续发生难治性复合突变的可能性将会增加，对目前FDA批准的ALK抑制剂均耐药；而一线使用更为强效的三代ALK-TKI，则可能抑制或延迟靶内耐药的出现，使疾病缓解持续时间、无进展生存期（PFS）时间延长。”
三代ALK-TKI洛拉替尼具有独特的小分子大环酰胺结构，表现为更强的抗肿瘤活性、更广的抗ALK突变谱和更好的血脑屏障穿透性。以洛拉替尼和克唑替尼头对头对比的CROWN研究[2]显示，选择洛拉替尼作为一线治疗，可以大幅度提高肿瘤缓解和减少肿瘤细胞，限制较弱的前代ALK-TKIs可能出现的难治性复合突变和肿瘤异质性，并延迟靶内耐药和中枢神经系统（CNS）复发，为ALK阳性NSCLC患者带来更好的生存。
王佳蕾教授强调道：“若早期将前代ALK-TKI应用于一线，将洛拉替尼用于后线，部分患者或将失去靶向治疗机会。一项回顾性研究分析了145例经连续TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者的治疗流程，使用克唑替尼耐药后，78%患者有机会使用任何第二代ALK-TKI，二代ALK-TKI同样耐药后，仅73%的患者有机会使用三代洛拉替尼[3]。因此为了最大限度地克服或预防ALK-TKI的耐药性，我们需要把更强效的ALK-TKI用到一线治疗当中。”
选择合适的ALK-TKI序贯治疗模式以使患者获益最大化
王佳蕾教授谈道：“在精准治疗时代，对于ALK-TKI的不同耐药机制进行针对性治疗才能为患者带来更加精准化、个体化的治疗策略。耐药临床样本的再活检和基因分型是阐明耐药机制和指导序贯治疗的关键，由于在临床复发时组织活检并不总是可行的，对液体活检中循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析为追踪耐药性的演变提供了补充工具。”
王佳蕾教授继续补充：“若患者在接受一代ALK-TKI克唑替尼治疗后出现耐药，可以选择序贯二代或三代ALK-TKIs，以覆盖更多的ALK耐药突变和提高颅内疗效；若患者在接受二代ALK-TKIs（如阿来替尼、塞瑞替尼等）治疗后出现耐药，可以选择序贯三代ALK-TKI洛拉替尼，以克服G1202R等难治性突变；若患者在接受三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后出现耐药，后续也仍然有药可用：
1.序贯一/二代ALK-TKIs。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上更新了CROWN研究中洛拉替尼的序贯治疗分析数据[4]，一线洛拉替尼进展后63.6%的患者序贯前代ALK-TKIs治疗，与序贯非ALK-TKIs治疗组相比缓解率更高；
2.耐药如果是由于ALK基因本身发生再突变或扩增，可序贯已在研的四代ALK-TKI（如NUV-655或TPX-0131，两种药物正在开展Ⅰ期临床研究），以克服复合突变等耐药；
3.对于ALK非依赖性耐药（脱靶耐药）：若耐药是由于肿瘤细胞激活其他信号通路或转化为其他表型，可以选择联合其他靶向药物（如EGFR、MET、BRAF等抑制剂），或者转为化疗、免疫治疗或局部治疗（如放疗、消融或手术），以控制疾病的进展；若耐药是由于肿瘤微环境因素影响ALK-TKI的敏感性，可以选择联合其他药物（如抗血管生成药物、抗体药物偶联物、双特异性抗体等），或者调节微环境（如调节局部免疫细胞和成纤维细胞等），以增强ALK-TKI的效果。
ALK阳性NSCLC实现“慢病化”，未来可期
基于可选择的ALK-TKIs众多，其序贯、联合治疗模式也卓有成效，部分ALK阳性晚期NSCLC患者已经达到了超过7年的长期生存，为了进一步提高患者生存获益，实现“慢病化”管理，王佳蕾教授认为应该做到以下几点：
1.选择合适的ALK-TKI治疗策略。①预先使用泛抑制性强效ALK-TKIs来阻断靶向耐药；②整合其他治疗模式，如放射、化疗、表观遗传学或基于免疫的策略，以消除残留病灶；③开发高灵敏度的诊断学，以跟踪肿瘤反应并检测微小残留或复发的疾病；④在复发的临床证据之前早期实施合理的治疗组合等。
2.继续探索三代ALK-TKI的耐药机制并开发创新的治疗方法来克服耐药，如四代ALK-TKI的继续研发，阐明肿瘤微环境因素如何调节ALK-TKI的敏感性。另外，还需要更多的研究来揭示如何通过调节微环境（包括局部免疫细胞和成纤维细胞），来达到治疗目的。
3.关于ALK-TKIs在早期ALK阳性NSCLC的辅助和新辅助治疗中的潜在应用仍存在疑问。对手术切除的ALK阳性NSCLC患者，ALK-TKI对比化疗辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中（NCT03456076）。此外，Ⅱ期NAUTIKAl研究正在评估各种靶向药物作为早期可切除NSCLC患者的新辅助治疗的疗效，包括阿来替尼针对ALK阳性NSCLC（NCT04302025）。
专家简介
王佳蕾 教授
复旦大学附属肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任
主任医师 硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会 副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会 委员
中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会 副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会 常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会 常委
上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
参考文献
[1] Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343.
[2] Solomon BJ, et al. Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[3] Elsayed M, et al. Feasibility and Challenges for Sequential Treatments in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Apr 20;11:670483.
[4] Solomon BJ, et al. Presented at 2022 ASCO, abstract 9069.
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