肺癌丨EGFR突变靶向治疗系列研究汇总，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。
20外显子篇概要
20外显子插入突变
1.EGFR Ex20包含的核苷酸翻译成EGFR的激酶结构域位点为762-823的氨基酸
2.最常见的突变类型是D770_N771insSVD、V769_D770insASV
3.WU-KONG6研究：舒沃替尼，a.初治：ORR为77.8%；b.经治：ORR为60.8%，脑转移ORR为48.5%
4.WU-KONG1B研究(国际)：后线，舒沃替尼，200mg or 300mg，ORR约46%、PFS约8个月
5.PAPILLON研究：一线，埃万妥单抗+化疗 vs 化疗，PFS为11.4 vs 6.7个月
6.CHRYSALIS研究：后线，埃万妥单抗，ORR为40%，PFS为8.3个月，OS为22.8个月
7.FURMO-003研究：后线，高倍剂量伏美替尼，ORR为51.4%、PFS达8.3个月
8.一项研究：CLN-081，ORR为39%，DCR为97%，PFS为12个月
9.BECOME研究：JMT101+奥希替尼，ORR为50%，PFS为6.9个月
10.1/2代靶向药：疗效差，除外A763_Y764insFQEA突变
20外显子点突变
11.T790M、S768I、C797S/G、Q787Q等，EGFR-TKIs敏感
20外显子插入突变
EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，EGFR的激酶结构域（18-24外显子）由一个较小的N-末端和一个较大的C-末端组成。激酶的活性位点位于两末端之间的缝隙中。 EGFR Ex20包含的核苷酸翻译成EGFR的激酶结构域位点为762-823的氨基酸（位点为762的氨基酸位于N-末端，位点为823的氨基酸位于C-末端） 。其中包括的C-螺旋的部分片段（762-766）在激酶活化过程中具有重要作用。大多数Ex20ins突变导致的激酶结构域改变发生于N-末端内的C-螺旋后，小部分位于C-螺旋中，可以导致非配体依赖性EGFR通路激活。
EGFR结构图[1]
EGFR Ex20ins突变的结构及突变概率略图
框内重复/插入突变
EGFR20外显子框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%，为继19del、L858R之后比例最多的EGFR突变类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。90%以上的外显子20插入突变位于S768与V774之间、EGFR激酶区域C螺旋之后，少数（约4%）的插入位于C螺旋（G762-M766）内。与19 外显子缺失/插入突变不同，20外显子插入位点、序列、长度具有多样性。最常见的突变类型是D770_N771insSVD（等同于S768_D770dupSVD），其次为V769_D770insASV（等同于A767_V769dupASV），目前文献报道其他类型有A763_Y764insFQEA，A763_Y764insLQEA，Y764_V765insHH，M766_A767insASV，A767_S768insASVD，S768_V769insIL，S768_V769insPL，S768_V769insTLASV，S768_DV769insLDS，S768_D770dupSVD，V769_D770insSAVS，V769_D770insSGSV，V769_D770insSLRD，V769_D770insDNP，V769_D770insGTM，V769_D770insGTR，V769_D770insGVM，V769_D770insE，V769_D770insGTV，V769_N771delinsLSLPPGS，V769_N771dupVDN，V769_H773insLDNPNPH，D770delinsGT，D770delinsGY，D770delinsNNPH，D770_N771insG，D770_N771insY，D770_N771insH，D770_N771insNPY，D770_N771insGYN，D770_N771insGSVDN，D770_N771insGVVDN，D770_N771insQVH，D770_N771insAVD，D770_N771insGT，D770_N771insGV，D770_N771insNPG，D770_N771insEGN，D770_P772dupDNP，N771dupN，N771delinsSTH，N771delinsGF，N771delinsGY，N771delinsGT，N771delinsKG，N771delinsSH，N771delinsSVDS，N771dupN，N771_P772insKFP，N771_P772insKGP，N771_P772insRDP，N771_P772insSEDNS，N771_P772insSHP，N771_P772insSPHP，N771_P772insSVDSP，N771_P772insGTDN，N771_P772insGYP，N771_P772insNN，N771_P772insV，N771_P772insY，N771_P772insG，N771_P772insH，N771_P772insT，N771_P772insHH，N771_H773dupNPH，P772_H773insGT，P772_H773insDNP，P772_H773insGNP，P772_H773insRVDNP，P772_H773insPHP，P772_H773insNPNP，P772_H773dupPH，P772_C775dupHH，H773delinsPNPY，H773delinsYPNPY，H773_V774insAH，H773_V774dupHV，H773_V774insTH，H773_V774insSH，H773_V774insP，H773_V774insPNPYV，H773_V774insNPNPYV，H773_V774insHPH，H773_V774insPY，H773_V774insSH，H773_V774insNPY，H773_V774insY，V774_C775insAHVC，V774_C775insGNPHVC，V774_C775insGTNPHVC，M793_P794>ITQLMP等至少120种类型。
EGFR ex20ins突变当前治疗方案有效性[2]
舒沃替尼
初治-国内
舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、不可逆的、针对多种EGFR突变亚型的、高选择性EGFR抑制剂。舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变型NSCLC的两项关键性研究正在进行中【包括全球II期关键研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B ，NCT03974022）和中国II期关键研究“悟空6”（WU-KONG6，NCT05712902）】；WU-KONG6初步结果显示，舒沃替尼具有良好的疗效和安全性。此外，针对初治EGFR exon20ins突变患者的两项研究也在进行中【“悟空1 A部分”（WU-KONG1 Part A）和“悟空15”（WU-KONG15，NCT05559645）】，2023ASCO会议首次报道了舒沃替尼对该人群的初步疗效分析结果。
WU-KONG1是一项全球多中心I/II期研究，WU-KONG15是一项中国研究者发起的II期研究，两项研究均纳入了初治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者。入组患者接受舒沃替尼单药口服治疗（剂量：200mg QD或者300mg QD）。
研究结果：截至2023年2月21日，共28例初治的EGFR exon20ins突变患者纳入疗效分析集，超过12种突变亚型。舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量（300mg QD）下的最佳客观缓解率（ORR）达77.8%。
汇总分析的基线特征
临床疗效
至数据截止日期，最长治疗持续时间＞9.8个月，超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位 DoR仍未达到。
靶病灶最佳缓解情况
治疗持续时间
安全性：舒沃替尼一线治疗耐受性良好，安全性和既往二/后线报道一致，大多数治疗期间不良事件 (TEAEs) 为 CTCAE 1-2 级，临床可管理可恢复。最常见的≥3级TEAEs包括CPK升高 (14.3%)、腹泻 (3.6%)、脂肪酶升高 (3.6%) 和皮疹 (3.6%)，没有患者因药物相关性TEAEs终止治疗。
小结：舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，且无论EGFR exon20ins突变亚型或插入位置，舒沃替尼均展示了良好的抗肿瘤活性。目前，一项舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC的III期、随机、全球多中心临床研究WU-KONG28（NCT05668988）正在进行中。
经治-国内
WU-KONG6研究[3]：是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册研究，纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）依据RECIST v1.1评估的客观缓解率。【舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，凭借出色的疗效和安全性，成为肺癌领域首个且目前唯一获得中、美两国“突破性疗法认定（简称:BTD）”的国产“I类新药”，目前已有多项关键临床研究在全球范围内开展。2023ASCO年会报道更新了舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6的疗效和安全性数据。】
研究结果：截至2022年10月17日，共入组104例经含铂化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，其中97例患者纳入疗效分析集，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达31%。1）经IRC（独立影像评审委员会）确认的ORR为60.8%，达到主要研究终点；2）对于基线伴有脑转移的患者，ORR为48.5%。
图1：靶病灶大小变化的最佳百分比；BM: brain metastasis，脑转移
3）研究共纳入30种EGFR exon20ins突变亚型，其中71例患者插入突变发生在近环端（near-loop），ORR达62%；24例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达54.2%。
图2：舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性；Helical insertion: C-螺旋插入突变；Near Loop: 近环端插入突变；Far Loop：远环端插入突变
安全性：研究结果提示舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。
经治-国际
埃万妥单抗
埃万妥单抗是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
CHRYSALIS研究：是一项首次在人体中进行的、开放标签、多中心、多队列的I期研究，评价埃万妥单抗作为单一疗法或联合其他药物（Lazertinib）治疗晚期 NSCLC 患者的疗效、安全性和药代动力学。研究分为剂量递增和剂量扩展，剂量递增阶段确定最大耐受剂量和推荐II期剂量 (RP2D)，剂量扩展阶段（6个队列，详见研究结果中图）在标准剂量的治疗下，评估Amivantamab的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
研究结果：1）在疗效分析集中【81例患者，既往均接受过含铂化疗】，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为40%（32/81）。包括3例确认的完全缓解（CR）和29例部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，75%的患者在第一次疗效评估时即观察到客观响应，临床获益率74%，所有临床亚组患者均观察到了客观响应。2）PFS和OS：数据统计时，共计47例（58%）患者出现进展或死亡；中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，6.5 至 10.9）。中位 OS 为 22.8 个月（95% CI，14.6 至未达到），尽管有 23 人死亡，但该终点仍不成熟。3）安全性：中位随访时间为 5.1个月时，114位接受过铂类化疗的EGFRex20ins突变型NSCLC患者，在接受Amivantamab标准剂量治疗后，分别有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗，没有人发生5级治疗相关不良事件。
伏美替尼
FURMO-003研究是一项II期、多中心、开放标签研究，旨在评估伏美替尼240mg用于既往接受过含铂化疗的EGFR Ex20ins突变局部晚期/转移性NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共纳入71例EGFR Ex20ins突变患者，其中22.5%存在中枢神经系统（CNS）转移，所有患者均接受伏美替尼240mg QD治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为经盲法独立中心评估（BICR）确认的客观缓解率（cORR）。2025ESMO会议公布了最新研究数据。在伏美替尼240mg标准剂量治疗下，患者的最佳ORR为51.4%，cORR为44.3%，伏美替尼治疗的中位PFS达8.3个月，中位OS达21.2个月。
CLN-081
CLN-081（TAS6417）：是日本大鹏制药研发的一款新型小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology公司。2020年12月份Cullinan Oncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFR ex20ins突变外，还可以适用于EGFR ex18、ex21等少见突变，因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。2021年ASCO大会公布了CLN-081的Ⅰ/Ⅱa期中期数据，同年12月Cullinan公司再次对外披露了该试验的最新进展。
研究设计：该I/IIa期研究纳入既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。在I期剂量爬坡、剂量扩展阶段初步探索了CLN-081的安全性和初步疗效，并最终确定了Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为100mg BID。
图1：体外数据；图2：研究设计；图3：药代动力学数据【药代动力学（PK）特性同临床安全性数据一致，100 BID剂量给药8小时后，药物暴露稳定在EGFR ex20ins突变的GI50值之上，而且暴露在EGFR野生型GI50以上的时间很短。】
患者基线特征：截至2021年12月1日，纳入了73例EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者，中位年龄64岁，脑转移28例（38%），均接受过含铂化疗，27例使用过EGFR-TKI（非针对20插入突变），4例使用过波齐替尼单药或联合方案，39例接受过免疫治疗，中位治疗线程2。
临床疗效：在36例接受100mg BID可评估患者中，ORR达39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待确认，3例（8%）患者PR尚未确认；疾病控制率（DCR）达97%（35例）。不论前序接受EGFR TKI或免疫治疗，CLN-081均显示出疗效，此外在EGFR ex20ins突变的不同亚型中均观察到抗肿瘤活性。CLN-081起效快，86%的受试者在第一次评估即接受治疗第42天时出现肿瘤缩小。Ⅰ期阶段接受100mg BID剂量的13例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）超15个月，中位无进展生存（mPFS）达12个月，DCR达92%，其中4例基线脑转移患者DCR达100%。
安全性：共39例患者接受了RP2D剂量（100mg bid），最常见的不良反应为皮疹（1级54%，2级18%）、腹泻（1级26%，2级8%）、ALT/AST升高（1级5%，2级5%，3级5%）、贫血（1级8%，2级3%，3级3%），因不良反应，5例（13%）患者减量，1例（3%）患者永久停药。1例患者发生3级药物相关肺炎。
JMT101+奥希替尼
(最后一项)
BECOME研究是一项开放标签、单臂、多中心、前瞻性II期临床试验，旨在评估JMT101联合奥希替尼治疗在经含铂化疗失败的局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的疗效与安全性。研究共入组112例可评估疗效的患者（ITT集），患者中位年龄59岁，36.5%存在基线中枢神经系统转移，63.5%体力状态评分为1分，既往中位治疗线数为1线（范围1-5）。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（ORR）。在2024年ELCC大会报道了JMT101联合奥希替尼的ORR达50%，中位PFS为6.9个月。本次ELCC大会上报道了BECOME更新随访的数据。
研究设计
OS
研究结果：截至2025年8月18日，中位随访时间为26.7个月。
1. OS：ITT人群的中位OS为18.0个月（95% CI，13.4-22.5），显示了具有临床意义的生存获益。
2.研究对EGFR ex20ins的不同突变位点进行了深入分析，将突变分为螺旋插入（HI, n=9）、近环插入（NL, n=64）和远环插入（FL, n=39）三类。远环区（FL）突变患者表现出显著更优的生存获益，其中位OS达到25.6个月，显著长于近环区（NL）突变患者的15.6个月。
突变位点分层数据
ctDNA状态分层
3.基线ctDNA状态亚组分析，ctDNA阴性（n=27例）患者的中位PFS显著更长，中位OS亦显著更长。两组的cORR和DCR无统计学差异。
安全性方面，与既往报告一致，未发现新的安全性信号。
1/2代靶向药
EGFR在一级序列上包含配体结合的胞外区、单次跨膜区、激酶区和柔性的C末端片段。负责转录激酶区的EGFR基因中，经典的19del和L858R突变会引起激酶区构象改变，破坏EGFR失活状态的稳定性，使之向活化状态转变。Ex20ins突变中的敏感突变A763_Y764insFQEA突变（特殊类型），插入的FQEA将C-螺旋向N末端移动，改变了β3-aC环的长度，导致1759的A替换。而β3-aC环是19缺失突变的经典位置，I759A改变与L858R和L861Q突变紧邻。由此看来，A763_Y764insFQEA相比于其他的EGFR ex20ins突变，更像L858R和19del。有关携带EGFR A763_Y764insFQEA突变患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，对取得部分缓解（partial response，PR）疗效的报道，也提示了其与经典突变有着某种程度上的相似性。
EGFR20外显子插入突变的其他类型，如D770_N771insNPG（耐药），在其酶动力学的研究中，D770_N771insNPG突变体与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力。该突变激活EGFR，并且没有显着降低其对ATP的亲和力，或增加其对EGFR-TKI的亲和力。其3D晶体结构揭示了，突变并未改变ATP结合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的残基末端激活了酶构象。从结构来看，EGFR ex20ins突变体与吉非替尼的亲和力与野生型相似。这可能是携带EGFR ex20ins突变患者对一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。[5]
20外显子点突变
EGFR-TKIs对不同突变类型的敏感性[7]
T790M点突变
尽管吉非替尼、阿法替尼治疗NSCLC EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率也更好，但总有治疗过程（约6-12个月） 中均不可避免地会出现耐药和肿瘤复发。其中 50%的获得性耐药与T790M突变有关 。 临床试验已证实，二代不可逆性EGFR-TKIs 如阿法替尼、达克替尼对T790M突变患者的有效率不足10%，并不能克服其导致的一代TKIs耐药。第三代EGFR-TKIs，包括奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼等，主要针对的是TKIs治疗后出现继发T790M 耐药突变的患者，目前研究主要集中在奥希替尼（AZD9291）并已获得了可喜的战果。
奥希替尼于2017年3月获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展、T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。基于以下几个研究 ， 奥希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs， 选择性作用于EGFR突变（包括继发T790M突变）的NSCLC患者，而对野生型EGFR的NSCLC患者无效。在AURA系列研究证实奥希替尼对于TKIs继发T790M耐药突变的晚期NSCLC患者的临床优势和安全性之后，最新的AURAⅢ研究将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比，结果显示，奥希替尼组患者中位无进展生存期明显得到延长（10.1个月vs 4.4个月，P<0.001），总体缓解率也明显更高（71%vs 31%，P<0.001），且相较于其他各代TKIs，奥希替尼透过血脑屏障的能力更强，因此对肺癌脑转移患者的疗效尤为突出。
近来有研究表明，继发T790M突变的患者对TKIs的疗效反应与T790M/EGFR突变丰度的比值有明显的相关性 ， 比值较高（≥0.4）的患者口服奥西替尼治疗的预后更好（P=0.024）。
原发性T790M 耐药突变较少见， 根据基因检测技术不同，原发性T790M突变在无治疗经过的晚期NSCLC 患者中发生率在1%-80%之间，且常与EGFR敏感突变同时出现。Hidaka 等的最新研究表明，不论原发还是继发，T790M突变与EGFR敏感基因突变总是顺位突变关系。与 继发性T790M突变相比，原发T790M突变的患者对一代可逆性TKIs的疗效反应更差，生存期更短 。 目前关于T790M原发突变的研究不多。BELIEF研究曾表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变+/-的原发T790M突变的晚期NSCLC患者疗效突出（中位PFS 16.0个月），但原发性EGFR T790M在临床上仍是一种少见的情况， 目前仍缺乏针对这部分患者的有效靶向治疗方案。
S768I点突变
S768I在EGFR突变的患者中发生率约为1.5%-3%。多与19del、G719X、E709X、L861X 等位点突变联合出现。一直以来S768I单突变对一代TKIs敏感性的研究结果存在争议。早期研究中，S768I突变类型的NSCLC患者对一代TKIs敏感性不一，经TKIs治疗后或PFS、OS延长，或较早表现出疾病进展。近来几项临床研究证明，S768I点突变同EGFR G719X、E709X 突变相似，亦对一代TKIs中度敏感，但敏感性不如经典的19del和L858R突变；且研究亦证实与一代TKIs 相比，二代TKIs对S768I患者疗效更具优势。提示我们对S768I突变的患者，临床使用二代TKIs更能使患者生存获益。但是众所周知，二代TKIs较一、三代TKIs 毒副反应更重，因此用药时仍需结合患者病情综合考虑。
C797S/G点突变
外显子20C797S/G突变发生于T790M耐药突变后6-17个月，为三代TKIs获得性耐药突变 。 C797S点突变是指发生在EGFR第797号显子的胱氨酸/丝氨酸替换，可介导AZD9291、CO-1686、HM61713耐药。
研究表明，EGFR继发性C797S突变与T790M突变等位基因存在顺式/反式两种不同关系，并且与靶向药的疗效有明显的相关性：T790M/C797S反式突变的患者对三代TKIs耐药，但是对一、三代TKIs联合用药敏感；而T790M/C797S顺式突变的患者对一、三代TKIs 单药和联合用药均不敏感。但遗憾的是，目前针对敏感突变/T790M/C797S三联突变的患者仍无有效的靶向药物。
最新研究表明，ALK 抑制剂Brigatinib 识别并结合敏感突变/T790M/C797S三联突变的ATP结合槽，进而对下游信号通路及细胞生长表现出明显的抑制作用，而联用抗EGFR 抗体（西妥昔单抗）可以使此抑制作用大大增强。因此， Brigatinib联合抗EGFR抗体有望成为C797S继发三代TKIs耐药突变的晚期NSCLC 耐药突变患者的有效治疗方案。
其他三代TKIs耐药突变位点包括（L171Q，L844V， M766Q ， L718Q， L792H/F/Y ， G796R/S/D/A/C ， L798I ， P794L ， G719A ， G724S ， S768I ）。
Q787Q突变
2018ASCO的一项研究调查了EGFR-TKI初治患者罕见外显子20突变使用厄洛替尼的疗效，回顾分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突变的NSCLC患者，通过PCR分析EGFR的外显子18至21，并进行直接测序法。其中3例男性患者（3.5％）有外显子20突变。一线化疗结束后，2例外显子20，Q787Q突变患者在二线治疗中对厄洛替尼治疗有反应。所呈现的两例是第一次报道的EGFR外显子20 Q787Q突变的肺腺癌。结果表明，这种 罕见的突变（Q787Q）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突变。 新型EGFR突变的鉴定为可以使用TKI治疗的新预测性生物标志物，并且是成功使用靶向治疗所必需的。
其他少见点突变
回顾既往文献研究，20外显子上其他对一线TKIs 敏感的点突变尚有：V765A、H773L、V774A、V774M、R776H、L798F、L798H、Q812R、L814P，不敏感点突变尚有：A763V、S768R、S768N、P772R、C775Y、R776L、S784F、V786M、K806E等。
参考资料
[1]Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70129-2.
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