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今年的ASCO口头报告中，一则熟悉的“身影”引发小编关注。
这篇名为“BCMA/CD19双靶点快速CAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I期研究”曾同时入选2022年ASCO和EHA口头报告。而今年，其再度脱颖而出，入选ASCO。
作为全球顶级的肿瘤盛会，ASCO口头报告竞争激烈异常。该研究缘何能连续两年入选？它有何特别之处？它对临床产生怎样影响？带着这些问题，医学界血液频道对话上海长征医院杜鹃教授，为大家揭秘研究背后的故事。
杜鹃教授观点分享视频
缘何入选？因其强劲实力与别出心裁创意
这个研究的“主角”——GC012F是一种在新型FasT CAR-T平台开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19的自体CAR-T产品，具备“次日完成生产”的优势，仅需22-36小时即可制备完成。
既往研究表明其在R/R MM患者中可产生深度和持久的缓解，且在符合移植条件的新诊断高危MM中展现出可观的疗效和安全性。本次ASCO大会上公布了其更长时间的随访结果。
图1：FasTCAR平台基本原理及与传统CAR平台的对比（来源：亘喜生物官网）
该研究始于2019年，纳入了29例既往接受过多线治疗的R/R MM患者。经过2-3天的清淋化疗后（30 mg/m2/d、300 mg/m2/d Flu/Cy），以3个剂量水平单次输注GC012F：1×105/kg（DL1）、n=2，2×105/kg（DL2）、n=10和3×105/kg（DL3）、n=17。研究主要观察GC012F的有效性和安全性。
▌GC012F可显著提高缓解率，MRD阴性率100%
截至数据截止日期（2023年1月30日），29名患者的总缓解率（ORR）达93.1%，严格意义上的完全缓解率（sCR）为82.8%，≥非常好的部分缓解率（VGPR）为89.7%。所有接受治疗患者的MRD阴性率达100%。在所有剂量水平中，82.8%患者达到MRD-sCR，中位缓解持续时间（DOR）为37个月，中位无进展生存期为38个月。
▌安全性可控，无ICANS出现
25例患者报告了细胞因子释放综合征（CRS），多数患者≤2级。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CAR-T细胞中位持续时间410天，23例（79.3%）患者在输注后6个月、16例患者在输注后12个月仍可检测到GC012F。
针对该研究结果，杜鹃教授表示：“研究中高危患者所占比例高达90%，平均治疗线数为5线，经过GC012F治疗后疗效理想，患者实现深度且持久的缓解，MRD阴性率显著提高，包括CD38、PI、IMID难治患者。该积极结果，也为双靶点的CAR-T领域带来更多期待。”
▌双靶CAR-T，或可成为MM领域减少复发新策略
通过更新的研究数据，GC012F的初期疗效得到验证，那它究竟有何特别之处呢？上文提及，GC012为一种双靶点CAR-T产品。首先带大家简单回顾一下双靶点CAR-T。
目前临床上，单靶BCMA的CAR-T疗效确切，但诸多患者仍面临复发、进展困境。为延缓复发，提高疗效，双靶点CAR-T应运而生，成为一种新的模式。相较于单靶CAR-T，双靶点CAR-T可以克服免疫逃避，针对不同靶点提高疗效，且可持续时间更长，疗效更持久。
双靶点CAR-T有多种模式，如单靶点CAR-T序贯/共回输，一个T细胞转载两个载体，针对不同抗原形成的CAR-T的串联结构或并联结构。
那GC012F有何不同？
杜鹃教授介绍道：GC012F在制备过程中将两个靶点联合，同时靶向不同抗原，从而实现提高疗效且减少耐药问题，并降低脱靶效应。而初期研究结果也证实，双靶点CAR-T治疗疗效优于单靶点治疗效果。
CAR-T治疗实现突破，这几大问题亟待解决
那想解决复发/难治困境，是否专攻靶点就足够呢？
答案显然不是。
尽管以免疫治疗为代表的新型治疗方式的出现，使MM患者的治疗达到了日新月异的程度。但还有几个难点亟需解决：
1、复发后如何开展新一轮治疗？治疗方法如何组合才能打出王炸？
2、如何优化分期，精准预测患者复发？
3、如何确定CAR-T治疗时机、适用人群、操作模式等（即when、who、how）。
面对以上难点，杜鹃团队对初诊或复发患者、不同年龄段以及不同体能状态患者均进行了探索，实现CAR-T深层次获益，可从这几点思考：
1、CAR-T治疗线数能否前移？初诊阶段进行使用？
2、对于不同复发阶段患者（首次复发、多线复发），CAR-T如何更好地应用？
3、CAR-T可否扩大适用人群？针对体能较差或合并髓外病变、肾功能不全等并发症的患者，能否带来生存改善？
4、CAR-T治疗后的感染、免疫缺陷、细胞低下等并发症如何处理？
5、CAR-T复发后如何开展再治疗？
目前针对以上治疗痛点与难点正在进行研究，期待未来能够传来捷报，为复发/难治患者带来更多生存希望。
专家简介
杜鹃教授
上海长征医院血液科主任，全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
主任医师、教授、博士生导师
先后获得德国乌尔姆大学医学和东南大学理学双博士学位
对血液系统疾病，包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、淀粉样变性等浆细胞疾病具有较深造诣
2009年入选上海市“浦江人才”计划
2016年荣获第八届上海市青年科技英才
2021年人民好医生（血液肿瘤）青年典范
2022年人民好医生（血液肿瘤）特别贡献奖
国际骨髓瘤工作组专家委员会委员（IMWG）
亚洲骨髓瘤工作网委员(AMN)
中国医师协会血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会
上海医学会血液学分会委员副主任委员
主持基金项目10余项，在Blood、Leukemia、American Journal of Hematology等杂志发表文章多篇。
首发：医学界血液频道
编辑：Sheep
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