导语

由于氟原子特殊的物理化学性质，含氟化合物在药物化学、农业化学和材料科学中得到了广泛的应用。将偕二氟烷基片段引入到有机分子中可以提高其亲脂性、代谢稳定性等，在药物和生物活性分子的设计合成中具有重要的研究价值。近日，西安交通大学郭丽娜课题组报道了铁催化的烷氧自由基诱导的C-C键裂解/偕二氟烷基化反应。通过对烷氧基前体结构的调控，为构筑远端二氟烷基二酮类化合物和含氟烷基的中环、大环内酯提供了一种有效的新方法。该反应具有反应条件温和、官能团兼容性好等优点。相关成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01427）。

前沿科研成果

偕二氟烷基（CF2-FG）基团广泛存在于医药和农用化学品中。例如，一些含有偕二氟酮结构单元的生物活性分子能够形成稳定的水合物、半缩醛或缩醛，因此是HIV蛋白酶、GABAB受体的有效抑制剂（图1）。

图1.含偕二氟酮片段的生物活性分子（Organic Letters）

目前，化学家们基于传统过渡金属催化和自由基策略，发展出了一系列偕二氟烷基化反应。其中，各种结构多样的偕二氟烷基化试剂被报道。例如，各种功能化的偕二氟烷基卤代物可作为偶联试剂和自由基前体参与各种反应。与自由基供体相比，作为自由基受体的偕二氟烷基化试剂相对较少。偕二氟烯醇硅醚是一类易得且用途广泛的有机合成中间体，可以进行离子型反应、过渡金属催化的交叉偶联反应和自由基反应等（图2）。最近，蔡春、张新刚、贺春阳、卿凤翎等课题组报道了光催化和金属催化的不同烷基自由基前体，如氧化还原活性酯、Katritzky盐和环丁酮肟酯的偕二氟烷基化反应，成功地合成了一系列α,α-二氟单酮类化合物。尽管二氟烯醇硅醚参与的偕二氟烷基化反应取得了一些进展，但是已报道的方法仍存在使用昂贵的光催化剂、产生化学当量废弃物等问题，且产物结构的多样性不能满足人们对含氟化合物的需求。探索新的和可持续的二氟烯醇硅醚参与的偕二氟烷基化反应仍然具有重要的研究价值。

图2. 偕二氟烯醇硅醚的不同转化类型（Organic Letters）

近年来，自由基诱导的碳碳键裂解在有机合成中表现出了巨大的潜力。郭丽娜课题组系统地研究了廉价过渡金属催化的自由基介导的碳-碳键裂解反应，先后报道了亚胺和烷氧自由基引发的碳-碳键裂解的系列工作（Synthesis2021, 53, 4375综述；Chem. Commun.2021, 57, 8652；Green Chem.2021, 23, 9549）。特别是，近期郭丽娜课题组利用廉价过渡金属催化的烷氧自由基诱导的碳碳键裂解扩环策略，合成了多种官能团化的中环、大环内酯类化合物（Chem. Sci.,2023, 14, 5220）。因此，作者设想是否可以通过廉价金属催化的烷氧自由基诱导的碳碳键裂解实现二氟烯醇硅醚参与的偕二氟烷基化反应，构建结构多样的含二氟烷基酮片段的化合物。在此基础上，作者首先选用1-苯基环戊基过氧醇1a和偕二氟烯醇硅醚2a为模板底物，对催化剂及其用量、溶剂、底物比例、温度等影响反应的因素进行了系统筛选。最终，作者确定最佳反应条件为：5 mol%的Fe(OTf)2为催化剂，1,4-二氧六环作溶剂，室温反应10小时，以85%的分离收率得到含氟二酮化合物3a。

随后，作者对环烷基过氧醇的底物适用范围进行了考察（图3）。实验结果表明，各种1-芳基和1-杂芳基的环烷基过氧醇均能很好地参与反应，且收率良好（3b-3e）。1-烷基的底物也能以86%的收率得到目标产物3f。1-甲氧基取代的过氧醇也适用，以54%的收率得到含氟酯3g。1-苯基2-甲基环戊基过氧醇（3h）和1-苯基2-甲基环己基过氧醇（3i）底物也可以选择性的发生碳碳键裂解，进而参与偕二氟烷基化反应。降樟脑衍生的过氧醇也能很好的适用于该转化（3j）。此外，作者发现环张力较小的六、七、八和十二元环的环烷基过氧醇也能顺利地发生反应（3k-3n）。需要指出的是，二级的环戊基过氧醇并不能给出相应的目标产物。

图3. 环烷基过氧醇及烯醇硅醚的底物适用范围（Organic Letters）

接下来，作者对含氟烯醇硅醚的适用范围进行了考察。芳基的对位和间位带有甲基（3o）、甲氧基（3p）、氯原子（3q、3s）和溴原子（3r、3t）的偕二氟烯醇硅醚都能以良好的产率得到目标产物。1-萘基（3u）、2-萘基（3v）和苯并噻吩（3w）取代的偕二氟烯醇硅醚也能很好地参与反应。遗憾的是，邻位取代的偕二氟烯醇硅醚不能参与反应。作者认为，这是由于空间位阻原因造成的。单氟烯醇硅醚也能参与反应，但产率有明显的降低（3x）。最后，一些无氟烯醇硅醚也能作为自由基受体参与反应，以中等收率实现远程二酮的合成（4a-4f）。芳环上的溴原子（4b）、氰基（4c）均兼容于该反应体系。

基于该课题组在自由基诱导碳碳键裂解扩环方面的最新研究进展，作者后续又考察了过氧化半缩酮的扩环/偕二氟烷基化反应（图4）。研究结果表明，各种脂肪环大小的过氧化半缩酮都能顺利地进行反应，以优异的产率生成偕二氟烷基化的中环、大环内酯化合物（6a、6f、6j、6k、6l）。脂肪环上带有酯基（6b）、叔丁基（6c）、偕二氟原子（6d）、二甲基（6e、6i）、乙基（6h）的底物也以良好的收率生成目标化合物。不同取代的二氟烯醇硅醚也适用于该反应（6j、6m）。当采用无氟烯醇硅醚为自由基受体时，也能得到相应的酮烷基化的大环内酯，但收率偏低（6n-6q）。芳环上的氰基（6o）和溴原子（6p）对反应是有利的，这可能归结于它们的吸电子效应。值得一提的是，表前列醇衍生的过氧化半缩酮底物（6r）也很好地适用于该转化，证实了该反应在复杂分子修饰方面的应用潜力。

图4. 过氧化半缩酮的底物适用范围（Organic Letters）

为了证明反应的应用性，作者进行了放大实验和一系列衍生化实验（图5）。作者发现，该开环和扩环/二氟烷基化反应扩大至3.0 mmol的规模时，仍能以令人满意的收率得到相应产物3a和6a。化合物3a中的酮羰基可以选择性地发生Wittig反应以及在DAST作用下发生氟化反应得到二氟烯烃产物7a和多氟化合物7b。中环内酯6f中的酮羰基可以被硼氢化钠选择性还原为羟基（8a）。中环内酯6g可以发生Baeyer-Villiger反应得到羧酸酯化合物8b。

图5. 产物的放大及衍生化实验（Organic Letters）

最后，作者对反应的机理进行了探究（图6）。自由基捕获和自由基抑制实验说明反应可能经历了自由基的过程。以1,1-二苯乙烯替代二氟烯醇硅醚时，也可以捕捉到自由基加成的烯烃产物。基于以上结果，以过氧化半缩酮5a为例，作者提出了可能的反应机理：首先，二价的铁催化剂单电子还原过氧化半缩酮，得到烷氧自由基I和三价铁物种。紧接着，烷氧自由基诱导C-C键断裂扩环生成烷基自由基II。随后，亲核的烷氧自由基II与二氟烯醇硅醚发生自由基加成得到三级自由基中间体III。三价铁物种单电子氧化自由基III得到碳正离子中间体IV并再生二价铁物种。最后，碳正离子中间体IV发生脱硅反应得到目标化合物6a。

图6. 机理验证实验和可能的反应机理（Organic Letters）

总之，西安交通大学郭丽娜课题组报道了廉价铁催化的烷氧自由基诱导的C-C键裂解/偕二氟烷基化反应。通过对烷氧自由基前体结构的调控，利用碳碳键裂解开环反应合成了远端二氟烷基二酮类化合物。同时，利用碳碳键裂解扩环反应合成了含氟烷基的中环、大环内酯化合物。这些研究成果进一步丰富了自由基介导的碳碳键裂解反应在有机合成中的应用。特别是，烷氧自由基介导的扩环策略为官能团化的大环内酯化合物的合成提供了新方法。这一成果近期发表在Organic Letters上，论文的第一作者为2020级硕士生张天宇，通讯作者为郭丽娜教授。研究工作得到了国家自然科学基金委资助。

教授简介

郭丽娜，西安交通大学化学学院教授，博士生导师；2008年7月毕业于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室，获博士学位（硕博连读），师从梁永民教授；2008年10月至2010年4月受德国洪堡基金资助，在德国慕尼黑大学化学系从事博士后研究，合作导师为Paul Knochel教授；2010年7月入职西安交通大学；目前的研究领域包括有机合成新反应、催化不对称合成及功能高分子材料的设计、合成与应用研究；主持国家自然科学基金2项、省部级项目3项、校级及企业项目多项。

邀稿

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