厚朴方舟团队编译 | 结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，根据调查数据显示，约50%-60%的患者会出现肝脏转移，近20%-30%的患者确诊时已经出现了肝脏转移。
但是，对于结直肠癌肝转移的发病机制始终不明确。近日，发表在《细胞·代谢》上的一项研究，揭示了结直肠癌肝转移的一大因素——脂肪肝！
一、脂肪肝促进结直肠癌肝转移！
此次发表的研究中，研究人员发现，脂肪肝不仅会对肝脏本身产生影响，还能通过释放细胞外囊泡（EVs）创造一种有利于结直肠癌转移的肝脏微环境。
研究人员建立了有或没有脂肪肝的结直肠癌肝转移小鼠模型（野生小鼠喂食高脂饮食[HFD]和低脂饮食[LFD]6周，脾脏注射MC38结直肠癌细胞2周）。
结果发现，高脂饮食增加了转移性肿瘤的数量和大小，同时，小鼠血清中的EVs数量也变多了。鉴于EVs能促进癌症生长，研究人员用高脂饮食小鼠血清中的EVs处理MC38细胞，结果发现癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力的确变强了。
在人体中，研究人员同样观察到非酒精性脂肪肝病患者血清中EVs的数量比健康人多的多。而且，非酒精性脂肪肝病患者血清中EVs也可以促进癌细胞的生长、迁移和侵袭。
经过一系列研究，研究人员证实，脂肪肝产生的EVs是促进结直肠癌患者肝转移生长的关键。
二、结直肠癌肝转移应该如何治疗？
随着医疗技术的不断进步，即使是结直肠癌肝转移患者也可以在合理治疗后获得良好的预后。
（一）手术切除
对于结直肠癌肝转移的患者，手术是主要的治疗选择。早在2016年发表的有关“结直肠癌手术的效果和复发率”的综述中的数据显示，肝转移病灶完全切除的结直肠癌患者5年生存率已高达60%[2]。
另外，近年来腹腔镜手术以及达芬奇机器人手术等微创手术，凭借手术时间短、创伤小、恢复快等诸多优势成为许多癌症患者手术的重要选择，对于转移性结直肠癌患者，采用微创手术可以在保证治疗效果的同时，提高患者的预后效果。
除此之外，转化治疗的出现为无法手术的结直肠癌肝转移患者带来了新的治疗方向。转化治疗是一种通过对适合患者进行术前系统或局部治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可手术切除病灶的治疗方法。目前常用的转化治疗方案包括化疗、靶向治疗等。
2019年发表的一项研究评估了Vectibix(panitumumab，帕尼单抗）联合化疗治疗不可切除的RAS野生型结直肠癌肝转移患者的效果，研究结果显示，与单独采用化疗相比，Vectibix联合化疗组缓解率显著提高（87.3% vs 60.6%），且切除率增长近1倍（33.3% vs12.1%）[3]。
（二）质子重离子治疗
由于结直肠是空腔脏器，因为病灶位于结直肠的肿瘤并不能采用质子重离子治疗。但是，由结直肠扩散至肝脏的病灶可以采用质子重离子治疗获得良好的预后。
2015年由日本筑波大学附属医院参与的，发表在《Radiother Oncol（放射肿瘤学）》的研究针对质子治疗转移性肝癌的效果进行了分析，研究纳入了140例接受质子治疗的转移性肝癌患者，患者的主要原发部位为结直肠和胰腺。研究结果显示，所有患者的5年总生存率为24%，其中病灶局限于肝脏的患者预后效果相对更好，5年总生存率为28%，效果相比姑息治疗更好（病灶局限于肝脏的患者姑息治疗后的5年生存率为23%）[4]。
日本国立放射线医学综合研究所（NIRS）开展的一项重离子治疗结直肠癌肝转移的研究结果指出，重离子治疗结直肠癌肝转移具有良好的效果，且治疗的效果与放疗剂量有重要联系。具体数据为：重离子放疗剂量≥53 Gy (RBE) 时，3年局部控制率为 82%；放疗剂量为58 Gy (RBE)时，3年总生存率为78%，中位生存时间为 65 个月[5]。
（三）药物治疗
对于无法手术的结直肠癌肝转移患者，药物治疗方案在治疗中占据着非常重要的地位。目前，常用于结直肠癌肝转移的药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。其中，靶向治疗和免疫治疗以势如破竹的姿态成为结直肠癌肝转移治疗的重要手段。
1.靶向治疗
截止到2022年，共有7款靶向治疗药物获得美国FDA批准可用于结直肠癌的治疗，分别是靶向血管形成 (VEGF) 的药物：贝伐单抗、Cyramza、Ziv-aflibercept；靶向EGFR突变的药物：Erbitux、Vectibix；靶向BRAF突变的药物Braftovi以及其他靶向药物Regorafenib[6]。
另外，双靶向疗法的出现也有望延长结直肠癌患者的生存期。早在2020年，Braftovi与Erbitux的联合用药方案已被批准用于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者的治疗[7]。
2.免疫治疗
近年来，免疫疗法也成为了转移性结直肠癌的重要治疗手段。目前，常用于治疗转移性结直肠癌的免疫药物包括抗PD-1疗法Opdivo（nivolumab，纳武单抗）、Keytruda（pembrolizumab）、抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。
此前，Opdivo+Yervoy的双免疫疗法也在美国、日本、欧盟获得批准，用于化疗后病情进展的MSI-H不可切除、晚期或复发性结直肠癌患者。
总而言之，随着医疗技术的不断进步，即使是结直肠癌肝转移患者也仍有治愈机会。因此，结直肠癌患者应保持积极的态度寻求治疗方案，寻找权威的医院及医生诊治，获得更好的预后。
日本目前凭借超高的5年生存率已经成为世界结直肠癌治疗的权威，是结直肠癌患者海外就医的优选（日本结直肠癌5年生存率为72.5%，中国为56.96%[8,9]）。
尤其是日本顺天堂大学附属顺天堂医院是日本综合排名前列的医院，顺天堂医院大肠·肛门外科是日本历史悠久的胃肠外科之一，也是率先引入结直肠癌微创手术的医院，大肠肛门外科的坂本一博教授、杉本起一教授都是日本赫赫有名的结直肠癌外科治疗专家，在结直肠癌治疗领域有着丰富的临床经验，可以为结直肠癌肝转移患者提供规范化、个体化的治疗方案，提高患者的预后效果。
厚朴方舟作为国内海外医疗服务机构的佼佼者，与日本顺天堂大学附属顺天堂医院在内的日本结直肠癌治疗权威医院均有着深入的合作关系，可以为结直肠癌肝转移患者提供远程会诊及一站式出国看病服务，提高患者治疗的效果。如有需要或希望了解更多结直肠癌肝转移治疗内容，可以联系厚朴方舟。
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