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IL-4和IL-13共同驱动哮喘的2型气道炎症、气道重塑以及肺功能下降。

靶向2型细胞因子（IL-4、IL-13等）能够精准作用于哮喘的2型炎症通路，阻断2型免疫应答的关键环节[1]。目前与重度哮喘评估相关的临床参数包括病情加重和肺功能下降，虽然嗜酸性粒细胞与病情加重有关，但嗜酸性粒细胞对肺部炎症和气道重塑的功能在很大程度上仍旧未知。目前也尚无安慰剂对照的头对头临床研究来比较阻断不同2型细胞因子通路对哮喘下游标志物病理生理学或肺功能下降的影响。

今年2月，Scott G等[2]在《Cytokine》上发表了一项研究来探讨2型细胞因子对哮喘小鼠的嗜酸性粒细胞生物学影响，并且比较了抑制不同2型细胞因子对气道炎症各方面的影响。

2型细胞因子从多途径来控制哮喘2型炎症

哮喘是全球最常见的慢性气道炎症性疾病之一，以发作性喘息、胸闷或咳嗽为特征，影响了我国约4570万成人患者[3]。大部分哮喘患者的发病机制主要为2型免疫应答诱发的2型炎症反应，由2型辅助T细胞（Th2）及2型固有淋巴样细胞（ILC2）分泌的2型细胞因子（IL-4、IL-13等）共同驱动[1]。

在该研究中，研究人员首先检测了在IL-4、IL-13或IL-5刺激下的人嗜酸性粒细胞或内皮细胞的基因变化或趋化因子释放情况。结果显示，IL-4或IL-13刺激人嗜酸性粒细胞和内皮细胞诱导了与粒细胞迁移相关的基因表达变化，而IL-5则仅诱导了与粒细胞分化相关的基因表达变化。

接下来，研究人员探讨了暴露于屋尘螨（HDM）提取物的小鼠在分别阻断IL-4Rα、IL-5后肺组织学和炎症终点的变化。结果显示，阻断IL-4Rα能够抑制肺组织中嗜酸性粒细胞的募集和激活，阻断IL-5抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的成熟（图1）。

图1 阻断IL-4Rα抑制嗜酸性粒细胞的组织募集，阻断IL-5抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的成熟

由于哮喘是一种具有复杂病理生理学的气道炎症性疾病，研究人员进一步探索了IL-4Rα和IL-5在嗜酸性粒细胞生物学以外的作用。结果显示，阻断IL-4Rα可减少HDM诱导的哮喘小鼠上皮屏障功能障碍和血管病变。肺组织病理学分析还显示，HDM诱导的杯状细胞化生显著增加，而阻断IL-4Rα可以减少这种增加，进一步证明了IL-4和IL-13在气道重塑中的独特作用（图2）。

图2 阻断IL-4Rα可以减少HDM诱导的上皮屏障功能障碍和血管病变

除了组织病理学，研究人员还研究了阻断IL-4Rα和IL-5对哮喘小鼠肺功能的影响。结果显示，阻断IL-4Rα能够减少HDM诱导的哮喘小鼠气流阻塞，保护小鼠免受肺功能下降的影响（图3）。

图3 阻断IL-4Rα可防止HDM诱导的肺功能下降

总的来说，嗜酸性粒细胞是2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）的下游效应细胞，阻断2型细胞因子除了能够影响嗜酸性粒细胞的成熟和募集，还能够发挥更全面的抗炎作用以减轻哮喘的肺部炎症和肺功能下降。上述研究结果表明，阻断IL-4和IL-13的共同受体IL-4Rα能够通过影响外周血嗜酸性粒细胞计数、气道炎症和气道重塑等多种效应来改善肺功能。

专家点评

金美玲教授

IL-4、IL-13和IL-5对嗜酸性粒细胞的生物学行为都有一定的影响，IL-5主要参与骨髓嗜酸性粒细胞的成熟，而IL-4和IL-13在嗜酸性粒细胞的激活和组织浸润中发挥了重要的作用[4]。

IL-4Rα是IL-4和IL-13的共同受体，结合上述研究可以看出，阻断IL-4Rα对2型气道炎症具有广泛的影响，不仅可以减轻HDM诱导的气道炎症病理改变，还能够减少HDM诱导的细胞因子和趋化因子释放。

需要强调的是，上皮屏障功能障碍和血管异常也是哮喘的重要的病理生理改变，该研究结果还提示阻断IL-4Rα能够预防HDM诱导的哮喘小鼠上皮屏障功能障碍和血管病变。

专家简介

金美玲教授

  • 复旦大学附属中山医院 变态反应科/呼吸科 主任医师，博士生导师

  • 复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科主任

  • 中国医师协会变态反应医师分会副会长

  • 中国罕见病联盟呼吸病学分会副主委

  • 上海医师协会变态反应医师分会会长

  • 上海医师协会整合医学分会副会长

  • 上海医学会呼吸分会哮喘学组副组长

  • 在哮喘等呼吸过敏性疾病、呼吸罕见病及肺癌全程管理方面有深入研究

  • 荣获上海医师协会第三届“仁心医者”杰出专科医师奖

参考文献：

1.中华医学会变态反应学分会 . 2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志,2022, 102(42): 3349-3373.

2.Scott G, Asrat S, Allinne J, et al. IL-4 and IL-13, not eosinophils, drive type 2 airway inflammation, remodeling and lung function decline. Cytokine. 2023;162:156091.

3.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12): 1023-1048.

4.Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15:35–50.

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[4M：MAT-CN-2316687；V1.0；批准日期：2023年8月] 本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。

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