编辑丨王多鱼
排版丨水成文
过敏性气道炎症是哮喘发生发展的重要基础。花粉、尘螨和真菌蛋白酶等环境过敏原进入气道后，首先作用于肺上皮细胞，诱导 IL-33 等“警报素”释放，继而激活 2 型固有淋巴细胞（ILC2），引发嗜酸性粒细胞浸润、黏液分泌和气道组织损伤。此前研究已发现 GSDMD 参与 IL-33 的释放，但 GSDMD 是如何被过敏原激活的，一直不清楚。
2026 年 6 月 26 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙兵团队与中国科学院上海药物研究所刘星合作（分子细胞卓越中心博士生陈双凤、上海药物研究所博士生邓凡、上海交通大学医学院附属瑞金医院博士生彭博为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Iron drives protease-independent cleavage of gasdermin D in allergic airway diseases 的研究论文。
该研究揭示，环境过敏原可通过一种全新的、铁催化的且不依赖蛋白酶的方式切割并激活肺上皮细胞中的GSDMD，促进IL-33释放并启动过敏性气道炎症，为哮喘等过敏性炎症疾病的防治提供了新靶点。
肺上皮细胞通过Gasdermin D（GSDMD）介导的白细胞介素IL-33分泌，在过敏原刺激后启动气道炎症。然而，环境过敏原是如何激活 GSDMD 的，目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队发现，过敏原刺激后，肺上皮细胞中的游离铁迅速升高，并通过不依赖传统蛋白酶的方式切割并激活 GSDMD。
在这项最新研究中，研究团队在木瓜蛋白酶和屋尘螨诱导的小鼠模型中观察到，肺组织中的铁含量在过敏原刺激后快速上升，并与 IL-33 释放同步。耳使用铁螯合剂可显著抑制 GSDMD 的剪切和 IL-33 释放；补充铁则会增强这一反应，但在 GSDMD 缺失小鼠中，该效应明显消失，这些发现说明了铁的促炎作用高度依赖于 GSDMD。
进一步机制研究表明，细胞膜表面的蛋白酶激活受体 PAR1 是过敏原感知的重要入口。木瓜蛋白酶可直接切割 PAR1，继而启动 NCOA4 介导的铁蛋白自噬，释放更多游离铁。与此同时，铁伴侣蛋白 PCBP2 可将铁递送至 GSDMD 附近；GSDMD 上的 E309/Q312 位点负责结合铁，位点突变后，GSDMD 无法被有效切割，也不能介导 IL-33 释放。研究团队还发现，这一切割过程并不依赖经典炎症小体半胱天冬蛋白酶，而是由 PCBP2 递送的铁在局部触发芬顿反应，产生短距离羟基自由基，实现对 GSDMD 的氧化性剪切。
在体内实验中，铁螯合剂 DFP 预处理，可显著缓解木瓜蛋白酶诱导的气道炎症，降低嗜酸性粒细胞浸润、IL-5 和 IL-13 水平以及黏液分泌；相反，补铁则会加重野生型小鼠的炎症反应，但在 GSDMD 缺失小鼠中不再产生同样效应。这些研究结果表明，“铁-GSDMD-IL-33”信号轴是过敏原诱导 2 型免疫反应的重要驱动通路，也提示了靶向 PAR1、铁动员、PCBP2 或局部铁反应过程，可能成为哮喘等过敏性疾病新的干预方向。
该研究的核心发现：
过敏原诱导 PAR1 依赖的铁蛋白自噬，导致细胞内铁含量升高；
PCBP2 将不稳定的铁递送至 GSDMD，以在局部引发芬顿反应；
铁可催化 GSDMD 的不依赖蛋白酶的切割与活化；
铁螯合可阻断 IL-33 的释放并缓解过敏性气道炎症。
总的来说，该研究提出了一条全新的过敏性气道炎症启动机制：环境过敏原通过 PAR1 被肺上皮细胞感知，诱导铁蛋白自噬并释放出游离铁；铁伴侣蛋白 PCBP2 将铁递送至 GSDMD，局部芬顿反应随后促使 GSDMD 以非蛋白酶依赖的方式裂解，形成可介导 IL-33 释放的活性片段，最终激活 ILC2 并放大 2 型炎症。
这些发现不仅拓展了我们对 GSDMD 激活方式和铁代谢免疫功能的认识，也提示靶向 PAR1、铁动员、PCBP2 或局部铁反应过程，可能为哮喘等过敏性炎症疾病提供新的防治思路。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00653-7
热门跟贴