Phytomedicine (1区，IF=11.3)｜四妙勇安汤通过“肠道菌群-UDCA-巨噬细胞轴”缓解脓毒症肝损伤！(严世凡/蒋宇—南昌大学二院/湖...|介导|巨噬细胞|肝损伤|肠道菌群|脓毒症

2026年5月28日，南昌大学第二附属医院严世凡团队、湖南省人民医院（湖南师范大学第一附属医院）蒋宇团队等，联合中南大学湘雅三医院、南昌医学院、香港理工大学等单位，在Phytomedicine（中科院1区，2026 Impact Factor=11.3）在线发表题为“Simiao Yongan decoction alleviates sepsis-induced liver injury by modulating macrophage polarization via gut-derived ursodeoxycholic acid”的研究论文。该文于2026年2月2日投稿，2026年5月16日修回，2026年5月26日接收。

该研究基于代谢组学、转录组学、16S rRNA测序和质谱分析发现，脓毒症患者血清熊去氧胆酸（UDCA）水平显著下降，并与促炎因子表达呈负相关。动物实验进一步显示，四妙勇安汤（SMYA）可通过改善肠道菌群结构、促进肠源性UDCA生成，抑制TLR4/NF-κB介导的巨噬细胞M1极化，从而减轻脓毒症诱导肝损伤（SLI）。此外，研究构建了载脂蛋白B（ApoB）修饰的UDCA脂质体递送系统U@LP，显著提升UDCA的肝靶向递送效率和治疗效果，为SLI干预提供了“中药复方-肠道代谢物-纳米递送”结合的新思路。

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【摘要】

背景：脓毒症诱导肝损伤（SLI）是脓毒症的严重并发症，但其发病机制尚未完全阐明，目前仍缺乏有效治疗药物。

目的：本研究旨在分析脓毒症患者代谢谱变化，并通过整合多组学方法阐明中药复方四妙勇安汤（SMYA）改善SLI的作用机制。

方法：研究采用代谢组学、转录组学、16S rRNA测序和质谱分析等整合多组学策略，探讨脓毒症中的代谢改变，并阐明SMYA对脓毒症诱导肝损伤的保护机制。随后，研究通过免疫荧光染色、Western blot分析和表面等离子体共振（SPR）实验，评估SMYA和熊去氧胆酸（UDCA）对巨噬细胞极化的调控作用。最后，研究构建ApoB修饰的脂质体递送系统，以提高药物递送效率和治疗效果。

结果：研究发现，脓毒症患者血清UDCA水平明显降低，并与促炎介质表达呈负相关。SMYA可通过增强肠道UDCA生物合成改善SLI。机制上，UDCA抑制TLR4/NF-κB介导的巨噬细胞极化，从而减轻肝脏炎症反应。此外，ApoB修饰的脂质体递送系统显著增强了UDCA的治疗效果。

结论：本研究阐明了“肠道菌群-UDCA-巨噬细胞轴”是SMYA发挥肝保护作用的重要机制，为SLI提供了一种具有前景的整合治疗策略。

研究背景及科学问题

脓毒症是由宿主对感染反应失调所导致的危及生命的器官功能障碍，常见于严重创伤、烧伤、休克或重大手术后的并发症，仍是全球重要健康挑战，其死亡率可高达30%。急性肝损伤是脓毒症最严重的并发症之一，也被认为是预测患者早期死亡的独立风险因素。

肠-肝轴是由肠道与肝脏之间形成的双向调控网络，主要由肠道菌群、代谢物及相关免疫反应介导。该轴通过门静脉和胆道连接肠道与肝脏，实现双向信号传递和物质交换。研究显示，在脓毒症状态下，肠道菌群失衡及其相关代谢物异常可促进内毒素生成、细菌移位和炎症信号放大，从而加重肝细胞损伤。因此，维持肠道菌群稳态可能成为治疗SLI的新策略。

四妙勇安汤（SMYA）是经典中药复方，最早记载于《新编验方》，由金银花（Lonicera japonica Thunb）、玄参（Scrophularia ningpoensis Hemsl）、当归（Angelica sinensis (Oliv.) Diels）和甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch）组成，具有清热解毒作用。临床研究提示，该方具有显著抗炎特性，并可通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢保护肝脏损伤，但其对SLI的保护作用仍不清楚。

熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性次级胆汁酸，由肝脏合成的初级胆汁酸在肠道内经过脱结合、7α/7β-脱羟基化和差向异构化等连续转化过程生成，这些过程由特定肠道菌群介导。既往研究提示，UDCA具有肝保护作用，并可调节免疫细胞活性。本研究发现，SMYA改善SLI的一种新机制，是通过促进肠源性UDCA生成，抑制TLR4/NF-κB介导的M1型巨噬细胞极化。

尽管UDCA在治疗SLI方面显示出较大临床潜力，但其应用受到稳定性差、水溶性低、口服吸收不完全、体内清除快、肝脏蓄积不足和生物利用度低等因素限制，从而影响其在严重脓毒症肝损伤中的疗效。为克服这些问题，研究者设计并开发了一种仿生纳米递送系统，用于实现UDCA的靶向递送和可控释放。脂质体是由磷脂双分子层组成的囊泡样纳米载体，可包载亲水性和疏水性药物，已广泛用于药物递送系统。同时，脂质体可提高药物生物利用度并延缓药物降解，从而维持治疗活性。为增强对肝细胞的靶向性，研究者采用ApoB靶向肽构建新型仿生纳米颗粒。进一步研究显示，该仿生纳米颗粒显著增强了UDCA的治疗效果，为SLI治疗提供了具有前景的策略。

重要发现及亮点

四妙勇安汤改善脓毒症诱导肝损伤

为评估SMYA在脓毒症中的保护作用，研究者建立了盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的小鼠脓毒症模型。造模前1周，小鼠经灌胃给予不同浓度SMYA。结果显示，SMYA给药显著提高脓毒症小鼠生存率，降低临床评分，并呈现剂量依赖性效果。

考虑到早期细胞因子风暴在SLI中的关键作用，研究者在CLP后24 h采集血清，检测SMYA对炎症因子分泌的影响。SMYA显著抑制循环中促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平，同时升高抗炎因子IL-10。与此一致，SMYA处理组小鼠肝脏炎症标志物mRNA表达及血清转氨酶水平均显著低于CLP组。组织学分析进一步显示，与CLP组相比，SMYA减轻了CLP诱导的肝损伤，表现为出血、水肿和炎症细胞浸润减少。免疫组化分析也证实，SMYA降低了肝组织中IL-1β和IL-6表达。

图1：SMYA缓解SLI。（A）CLP诱导脓毒症小鼠中SMYA灌胃给药示意图；（B）生存率；（C）临床评分；（D）血清细胞因子水平（n = 5）；（E）肝脏炎症细胞因子mRNA表达（n = 5）；（F）血清转氨酶水平（n = 5）；（G）H&E染色和免疫组织化学检测肝脏组织学变化（n = 5）。数据以均值±SEM表示。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

SMYA的质谱与网络药理学分析提示其可能作用于炎症和凋亡相关通路

为阐明SMYA改善SLI的生物学机制，研究者对SMYA水提物进行LC-MS分析，共鉴定出124种化合物，其中黄酮类占32.4%，酚类化合物占15.2%，萜类占9.5%。此外，在含药血清中共鉴定出55种生物活性成分。

网络药理学分析进一步发现，SMYA可能具有169个治疗脓毒症的潜在靶点。核心靶点如IL-1β、NF-κB和BCL-2等主要富集在肝、肺和肠道。疾病-药物-靶点网络提示，槲皮素、黄芩素和木犀草素可能是治疗过程中发挥关键作用的重要化合物。KEGG富集分析显示，NF-κB、Toll样受体和凋亡通路可能是SMYA治疗脓毒症的重要信号通路。分子对接结果显示，SMYA主要化合物与这些核心通路相关关键蛋白之间的结合能均低于-5 kcal/mol，提示具有较强结合亲和力和潜在生物学相关性。随后，研究者对P-P65-木犀草素、IKKB-芹菜素、Caspase3-芹菜素和TLR4-木犀草素相互作用进行了可视化分析。

图2：SMYA的网络药理学分析。（A）SMYA质谱分析。（B）鉴定化合物分类。（C）重叠蛋白的组织富集分析。（D）药物-化合物-靶点相互作用网络。（E）KEGG通路富集分析。（F）核心化合物-蛋白相互作用热图。（G）关键化合物-靶蛋白分子对接。

转录组学揭示SMYA治疗SLI的分子机制

为进一步解析SMYA对脓毒症相关肝损伤的保护机制，研究者开展转录组分析。由于高剂量SMYA组显示出最强治疗效果，因此后续分析选择该剂量。火山图分析显示，Sham组与CLP组之间存在广泛转录改变，其中2792个基因显著上调，3119个基因下调。与CLP组相比，SMYA治疗调控897个差异表达基因，包括470个上调转录本和427个下调转录本。Venn图分析进一步显示，三个实验组共有1030个差异表达基因。

加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别出5个不同基因模块。其中，MEyellow和MEgrey模块与CLP组呈正相关，而与Sham组和SMYA治疗组均呈负相关，提示这些模块中的基因在脓毒症状态下被强烈激活。KEGG富集分析显示，SMYA的治疗机制主要与NF-κB通路、NOD样受体信号和凋亡相关。随后，Western blot和TUNEL检测显示，SMYA有效抑制肝组织凋亡，并抑制TLR4/NF-κB信号通路激活。

考虑到巨噬细胞极化在SLI中的关键作用，研究者进一步评估肝脏M1/M2巨噬细胞群。免疫荧光和流式细胞术结果均显示，CLP组肝脏巨噬细胞浸润明显增加，尤其是促炎性M1巨噬细胞（F4/80⁺CD86⁺）。相比之下，SMYA不仅减少M1巨噬细胞数量，还促进其向抗炎性M2巨噬细胞（F4/80⁺CD206⁺）极化。

图3：SMYA治疗SLI的转录组学分析。（A-B）差异基因火山图（n = 6）。（C）共有差异表达基因（DEGs）的Venn图。（D）WGCNA模块分析。（E）KEGG富集分析。（F-G）通过Western blot和TUNEL染色检测凋亡。（H）NF-κB信号的GSEA分析。（I）TLR4/NF-κB通路Western blot检测（n = 5）。（J-L）P-P65表达和M1/M2巨噬细胞极化的免疫荧光及流式细胞术分析（n = 5）。

SMYA调节脓毒症中的肠道菌群结构

既往研究显示，肠屏障破坏会加重脓毒症诱导肝损伤。形态学染色显示，SMYA改善肠道损伤，表现为炎症细胞浸润减少、隐窝结构恢复和杯状细胞数量增加。鉴于肠道菌群失衡是屏障损伤的重要诱因，研究者收集脓毒症小鼠粪便样本进行16S rRNA测序，以评估SMYA对肠道菌群组成的调节作用。

结果显示，共鉴定出218个共有菌群分类单元，PCoA分析显示各组之间明显分离。多样性分析显示，SMYA显著降低Simpson指数，同时升高Shannon、Chao和Ace指数，提示微生物丰富度和多样性增强。研究还采用肠道微生物健康指数（GMHI）和肠道微生物失衡指数（MDI）量化总体微生物健康状态。结果显示，SMYA升高GMHI并降低MDI，进一步提示SMYA可恢复脓毒症小鼠肠道菌群稳态。

此外，CLP诱导后厚壁菌门丰度急剧下降，而SMYA处理后显著回升。与CLP组相比，SMYA提高厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比例，并降低变形菌门丰度。在属水平，与模型组相比，SMYA降低Escherichia-Shigella丰度，同时增加Bifidobacterium、Romboutsia和Clostridium丰度。功能富集分析进一步显示，与CLP组相比，SMYA主要增强与微生物生长和功能恢复相关的通路，包括能量代谢、碳水化合物代谢、氨基酸代谢、DNA复制与修复，以及转录和翻译过程。LEfSe分析显示，CLP组和SMYA治疗组肠道菌群组成存在显著差异。CLP组富集与菌群失衡和炎症状态相关的分类群，提示脓毒症期间微生物稳态严重破坏。

为验证SMYA是否通过肠道菌群发挥治疗SLI的作用，研究者开展粪菌移植（FMT）实验。结果显示，FMT-SMYA组生存率显著高于FMT-CLP组。此外，FMT-SMYA降低血清炎症细胞因子释放并缓解肝损伤。免疫荧光分析进一步显示，FMT-SMYA组肠组织中M1巨噬细胞极化显著下降。同时，FMT-SMYA组UDCA水平显著升高。这些结果共同表明，SMYA可通过调节肠道菌群改善SLI结局。

图4：SMYA调节脓毒症小鼠肠屏障完整性和肠道菌群组成。（A）结肠组织染色。（B）操作分类单元（OTUs）的Venn图。（C）PCoA图。（D-G）α多样性指数。（H-I）MDI和GMHI分析。（J）门水平群落柱状图分析。（K）属水平柱状图分析。（L）COG功能分类。（M）LEfSe分析（n = 8）。

SMYA调节脓毒症中的肠道代谢物谱

脓毒症期间，肠道菌群失衡会导致微生物来源代谢物改变，例如短链脂肪酸失衡和次级胆汁酸异常。这些代谢物可通过肠-肝轴进入肝脏，激活炎症反应并加重肝损伤。本研究采用非靶向代谢组学方法，分析脓毒症小鼠肠道微生物代谢物变化。

粪便代谢组学分析显示，各实验组代谢谱发生明显改变。Sham组与CLP组比较时，OPLS-DA得分图在正离子模式和负离子模式下均呈明显分离，提示CLP诱导了显著肠道代谢紊乱。置换检验证实模型稳定，且不存在过拟合。类似地，CLP组与SMYA组比较也在两种离子模式下明显分离，提示SMYA可有效调节CLP诱导的代谢改变；相应置换检验进一步验证了模型稳健性。三组比较中，OPLS-DA分析显示Sham、CLP和SMYA小鼠在正、负离子模式下均明显分离。火山图分析提示，三组之间存在广泛代谢改变，说明SMYA治疗可部分逆转CLP诱导的代谢失调。

研究共鉴定出三组之间的53个共有差异代谢物。KEGG富集分析显示，这些代谢物主要与精氨酸生物合成、初级胆汁酸生物合成、牛磺酸代谢和嘌呤代谢相关。进一步分析富集通路中的代谢物发现，SMYA显著调节多种差异代谢物。其中，UDCA变化最为明显：与Sham组相比，CLP组UDCA显著下降；SMYA治疗后UDCA显著恢复。因此，研究者选择UDCA作为关键代谢物进行后续研究。Pearson相关分析进一步显示，UDCA水平与促炎细胞因子呈负相关，提示UDCA在脓毒症中可能具有抗炎作用。

图5：SMYA调节肠道微生物代谢物。（A-B）Sham组和CLP组的OPLS-DA分析。（C-D）200次置换检验。（E-F）CLP组和SMYA组的OPLS-DA分析。（G-H）200次置换检验。（I-J）三组之间的OPLS-DA分析。（K-L）差异代谢物火山图。（M）共有代谢物Venn图。（N）KEGG富集分析。（O-T）主要代谢通路中关键代谢物的变化。（U-W）UDCA与促炎细胞因子之间的Pearson相关分析（n = 8）。

调节UDCA水平可能成为脓毒症干预的新策略

在临床层面，本研究纳入符合Sepsis-3诊断标准的脓毒症患者和健康志愿者。结果显示，脓毒症患者血清促炎细胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β水平均显著升高。代谢组学OPLS-DA分析显示，健康对照组与脓毒症组明显分离，提示脓毒症患者与健康人群之间存在显著代谢谱差异。

结合火山图和雷达图分析发现，脓毒症患者存在多种代谢失衡，其中UDCA显著下降。热图可视化及VIP评分分析进一步提示，胆汁酸代谢物对组间区分具有重要贡献。值得注意的是，UDCA具有较高VIP值，并显著下调，进一步支持其作为关键差异代谢物。定量分析证实，与健康人群相比，脓毒症患者血清UDCA水平显著降低。进一步相关性分析显示，UDCA水平与促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α表达显著负相关。这些结果说明，脓毒症患者胆汁酸代谢发生深度紊乱，UDCA下降可能在疾病进展中发挥重要作用，也为后续基于UDCA的治疗干预提供了理论依据。

图6：脓毒症患者UDCA降低并伴随代谢紊乱。（A）研究设计和样本处理。（B-D）血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平。（E）代谢组学谱的OPLS-DA分析。（F-G）通过火山图和雷达图鉴定差异代谢物。（H）胆汁酸代谢物热图和VIP分析。（I）正常组和脓毒症组血清UDCA水平。（G）胆汁酸代谢通路。（K-M）UDCA与促炎细胞因子之间的Pearson相关分析（n = 12）。

UDCA有效改善脓毒症诱导肝损伤

由于SMYA可升高小鼠UDCA水平，研究者进一步在体内评估该代谢物对SLI的保护作用。结果显示，与腹腔注射相比，静脉给药显著降低死亡率。在评估的静脉给药剂量中，5 mg/kg并未显示出优于2.5 mg/kg的疗效。因此，后续实验选择2.5 mg/kg尾静脉给药。

血清细胞因子和生化分析显示，与CLP组相比，UDCA显著降低促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，升高抗炎细胞因子表达，并降低ALT和AST水平。H&E染色进一步显示，UDCA治疗明显缓解肝脏病理损伤，包括出血、水肿和炎症细胞浸润；免疫组化染色证实肝组织中IL-1β和IL-6表达降低。免疫荧光分析显示，UDCA减轻肝细胞凋亡。肝组织Western blot分析显示，UDCA下调TLR4、P-P65、Bax和Caspase-3表达，同时上调Bcl-2表达。最后，免疫荧光染色和流式细胞术分析显示，UDCA降低M1巨噬细胞比例，并增加M2巨噬细胞比例。

图7：UDCA通过调节巨噬细胞TLR4/NF-κB信号通路缓解肝损伤。（A）实验设计。（B）生存曲线。（C）肝组织H&E染色及IL-6和IL-1β免疫组织化学染色（n = 5）。（D）血清炎症细胞因子水平（n = 5）。（E）血清肝功能指标（n = 5）。（F）肝组织TUNEL染色（n = 5）。（G）巨噬细胞中P-P65定位的免疫荧光分析（n = 5）。（H）TLR4/NF-κB通路蛋白和凋亡相关蛋白表达（n = 5）。（I）肝组织中M1/M2巨噬细胞极化的免疫荧光分析（n = 5）。（J）M1/M2巨噬细胞极化的流式细胞术分析（n = 5）。

UDCA通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制M1巨噬细胞极化

为进一步验证UDCA的保护作用，研究者开展了一系列体外实验。首先，通过给予RAW264.7细胞不同剂量UDCA（0、15、30、60和120 μg/ml）优化处理浓度。结果显示，15、30或60 μg/ml UDCA不影响RAW264.7细胞活力，而120 μg/ml出现轻度抑制作用。基于这一结果，后续实验选择60 μg/ml用于评估UDCA在LPS刺激巨噬细胞中的抗炎潜力。

在该浓度下，UDCA显著抑制巨噬细胞上清中促炎细胞因子释放。进一步免疫荧光和流式细胞术分析显示，UDCA促进巨噬细胞由促炎性M1状态向抗炎性M2样状态转变。与此一致，与LPS组巨噬细胞条件培养基相比，LPS+UDCA组巨噬细胞条件培养基显著减轻肝细胞凋亡。

鉴于TLR4/NF-κB通路在调控巨噬细胞活化中具有核心作用，研究者检测了该信号活性。结果显示，UDCA显著降低巨噬细胞中TLR4和磷酸化P-P65表达，并有效抑制P-P65核转位，提示UDCA通过抑制TLR4/NF-κB信号激活调控巨噬细胞极化。

随后，研究者通过分子对接和分子动力学（MD）模拟，探讨UDCA是否可直接靶向TLR4并调节NF-κB信号通路。分子对接分析显示，UDCA与TLR4结合能为-6.824 kcal/mol，并与MET358、ARG337和ASN407等关键残基形成多重相互作用。MD模拟显示，UDCA-TLR4复合物在整个模拟过程中保持稳定，表现为RMSD波动稳定、回转半径稳定，且残基柔性适中。氢键分析显示，模拟过程中存在持续分子间相互作用。MM/PBSA计算进一步提示，范德华能和非极性溶剂化能是结合亲和力的主要贡献因素，自由能景观显示出稳定的低能构象区域。

SPR分析证明UDCA与TLR4存在直接相互作用，且随UDCA浓度升高，响应信号逐渐增加。动力学拟合显示，UDCA与TLR4结合的平衡解离常数（KD）为1.643 × 10^-7 M，提示二者具有较好的结合亲和力。为进一步验证TLR4在UDCA介导巨噬细胞极化调控中的作用，研究者将Ad-TLR4转染RAW264.7细胞以诱导TLR4过表达，并通过Western blot确认转染成功。进一步Western blot分析显示，Ad-TLR4转染促进P65激活，而TLR4抑制剂处理抑制P65激活。结果进一步显示，TLR4过表达可部分逆转UDCA对M1巨噬细胞极化的抑制作用。综合来看，UDCA可稳定结合TLR4，从而可能抑制NF-κB激活并调节巨噬细胞极化。

图8：UDCA通过靶向TLR4/NF-κB信号通路抑制M1巨噬细胞极化。（A）体外实验流程示意图。（B）巨噬细胞上清中炎症细胞因子表达（n = 5）。（C）M1/M2极化的免疫荧光分析（n = 5）。（D）肝细胞凋亡相关蛋白表达（n = 5）。（E）巨噬细胞中TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白表达（n = 5）。（F）巨噬细胞中P-P65定位的免疫荧光分析。（G）分子对接模型。（H）RMSD曲线。（I）蛋白Rg曲线。（J）蛋白SASA曲线。（K）蛋白RMSF曲线。（L）复合物氢键变化曲线。（M）复合物结合自由能。（N）复合物Gibbs自由能景观。（O）TLR4与UDCA的结合动力学曲线。（P）TLR4过表达对UDCA介导M1巨噬细胞极化抑制作用的影响（n = 5）。

U@LP纳米材料较游离UDCA显示出更优的SLI治疗效果

透射电镜（TEM）图像显示，空白脂质体（LNP）和ApoB修饰的载UDCA脂质体（U@LP）均呈球形囊泡样形态，粒径均一且分散良好。动态光散射（DLS）分析显示，LNP、非靶向载UDCA脂质体（U@L）和U@LP平均粒径分别为133.6 nm、144.7 nm和160.6 nm，zeta电位分别为-21.1 mV、-19.9 mV和-3.1 mV。双荧光共定位结果证实，ApoB靶向肽成功修饰于脂质体表面。

研究者采用紫外分光光度计测定UDCA标准曲线。根据校准曲线计算，U@LP包封率和载药量分别为93.6%和66.1%。体外药物释放曲线显示，载UDCA脂质体呈现典型“初期轻度突释，随后持续缓慢释放”的释放特征。U@LP在4 ℃保存7天后吸光度保留率仍超过90%，显示出良好体外稳定性。

生物相容性评价显示，U@LP对AML12肝细胞和RAW264.7巨噬细胞的细胞毒性很低，溶血作用可忽略（<5%），且主要器官未见明显组织学或生化毒性。体内荧光成像显示，与非靶向脂质体相比，U@LP可在肝脏中优先且持续蓄积，提示ApoB肽介导了有效肝靶向能力。肝/脾荧光信号比也提示其具有良好主动肝靶向能力。

在CLP诱导的脓毒症模型中，与游离UDCA相比，U@LP显著提高生存率，缓解肝脏组织病理损伤，减少肝细胞凋亡，并降低血清AST、ALT、IL-6和IL-1β水平，同时升高IL-10。此外，U@LP促进巨噬细胞向M2表型极化，并抑制NF-κB激活。Western blot分析进一步证实，U@LP明显抑制TLR4/NF-κB信号通路，并调节凋亡相关蛋白，表现为Caspase-3和Bax降低、Bcl-2升高。这提示U@LP通过抗炎和抗凋亡机制发挥肝保护作用。

图9：改良U@LP在脓毒症肝损伤中的靶向递送和保护作用。（A-B）LP和U@LP的TEM图像。（C）U@LP双荧光共定位。（D）不同制剂的Zeta电位。（E）LNP、U@L和U@LP的粒径分布。（F）肝细胞活/死染色。（G）U@L和U@LP的体内肝靶向生物分布。（H）生存曲线。（I-J）血清细胞因子和肝功能指标（n = 5）。（K-L）肝脏组织学和超微结构（n = 5）。（M-N）M1/M2巨噬细胞极化的免疫荧光分析（n = 5）。（O）肝组织蛋白表达（n = 5）。

机制示意图总结

整体来看，SMYA可恢复脓毒症状态下的肠道菌群稳态，促进肠源性UDCA生成。升高的UDCA进一步通过直接作用于TLR4并抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少M1型巨噬细胞极化、促进抗炎性M2表型转化，从而减轻肝脏炎症和细胞凋亡。针对UDCA生物利用度不足的问题，ApoB修饰的U@LP纳米递送系统可增强肝靶向递送，提高UDCA在SLI模型中的干预效果。