Science Bulletin：首次证实AD早期诊断体系适用于中国人群！|ad|中国|全国肿瘤|抗体|病理

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中国人群AD早期诊断的普及化和简单化有望实现！

撰文 | 静心

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）俗称老年痴呆症，是一种中枢神经系统变性病，其起病隐匿，病程呈慢性进行性，破解该病的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗。

近年来发展的基于血液生物标记物令早期快速筛查AD成为可能，但该研究主要在欧美人群中开展，那么基于血液的AD早期诊断体系是否适用于中国人群呢？近日，中国研究团队发表在Science Bulletin上的最新研究首次验证了基于血液生物标记物的AD早期诊断体系适用于中国人群。

本期“研究者说”，“医学界神经病学频道”有幸邀请到了该研究的七位作者，中国科学技术大学附属第一医院申勇教授、施炯教授、高峰教授、戴林斌教授、北京协和医院倪俊教授、四川大学附属华西医院张舒婷教授和浙江大学附属第二医院陶青青教授为大家解读研究成果，让我们一起看下吧~

图1 研究发表在Science Bulletin

AD早期诊断体系，

是否适用于中国人群亟需验证

AD是最常见的痴呆症，也是老年人致残的主要原因。据估计，在中国有1500万老年人患有痴呆症，约占全球痴呆症总人口的25%。虽然其是最常见的痴呆形式，但目前临床诊断仍然存在很大挑战。

最近，关于白、黑两个种族人群中AD生物标志物的研究提供了初步证据，证明了AD神经病理学在不同种族群体之间存在差异。近年来发展的基于血液生物标记物的AD早期诊断体系主要适用于欧美人群，考虑到中国人群与西方人群的种族差异，此体系是否适用于中国人群尚不清楚。

此外，申勇教授指出：“AD诊断生物标志物的差异除了种族差异、危险因素等，还可能由生活方式差异引起。由于中国拥有广阔的地理区域，不同地区的生活方式、饮食习惯和气候条件存在显著差异。因此，开展多区域合作研究以确定中国人群AD精确的生物标志物至关重要。”

基于此，全国多家医院（北方的首都医科大学附属天坛医院和北京协和医院、西南方的四川大学附属华西医院、沿海地区的复旦大学附属华山医院、浙江大学附属第二医院、以及中部的中国科学技术大学附属第一医院）纳入来自全国各地的患者样本，联合开展多中心队列横向与纵向随访研究。

多中心队列横向与纵向随访研究，

验证AD早期诊断体系对中国汉族人群的适用性

本研究通过全国多家医院收集来自全国各地的患者样本，共纳入了来自6个中心的817名中国汉族人，根据地区分为CANDI和多中心队列（如图2）。采用横断面（CANDI和多中心队列）和纵向（CANDI）分析来调查中国汉族人群的AD生物标志物。

图2 显示队列分析的流程图注：CANDI=中国衰老与神经退行性疾病的研究队列

这项基于多中心的研究按照标准（表1）纳入了正常认知障碍（CN）、轻度认知障碍（MCI）、AD、非AD痴呆（NADD，即AV-45 PET阴性的痴呆患者，包括AD以外的认知障碍，如额颞叶痴呆、路易体病、帕金森病痴呆等）、脑小血管病（CSVD）、脑淀粉样血管病（CAA）和AD合并CAA（AD+CAA)。

表1本研究相关疾病纳入标准

倪俊教授指出：“该研究是从中国6个不同临床中心共收集了包括AD、CAA、CSVD等患者与认知正常的老年人群的817份血液样本，测量了多种AD血液核心标记物，此外还通过Aβ-PET和MRI评估了患者脑内AD病理以及脑结构变化情况。”

研究检测血浆Aβ42、Aβ40、磷酸化的Tau 181（pTau）和总Tau蛋白（tTau），以及血清GFAP和NFL。在进一步的分析中，年龄、性别和APOE-ε4被作为协变量，以解释可能影响结果的潜在因素。

具体研究结果如下：

▌1、pTau 181与GFAP在不同地域来源的AD患者脑内存在类似的变化

在CANDI队列中（图3a），AD组的Aβ42/Aβ40比值最低。然而，MCI与AD患者的Aβ42/Aβ40比值无显著性差异。另一方面，AD患者的pTau和GFAP水平最高。

此外，痴呆前阶段患者与无认知障碍个体（CN）的Aβ42/Aβ40比值（定义为脑脊液Aβ42/40<0.0642）有显著差异。

同时，Aβ阳性MCI患者的pTau和GFAP水平高于Aβ阴性CN组和Aβ阴性MCI组。然而，Aβ阳性和Aβ阴性MCI个体之间的Aβ42/Aβ40比值没有差异。NFL水平仅在AD组和NADD组中增加。同样在多中心队列中（图3b），与无认知障碍（CN）和其他类型的痴呆患者相比，AD患者的pTau水平更高，Aβ42/Aβ40比值更低。

图3 不同诊断组的血液生物标志物水平与抗体状态的比较

(a)CANDI队列。(b)多中心队列点图和盒图描绘了所有组的血液生物标志物水平，以抗体状态分开。 A-: 脑脊液抗体阴性； A+：脑脊液抗体阳性。方框图描述了中位数（水平条）和四分位数范围

▌2、pTau 181与GFAP能够很好地预测脑内萎缩情况

据戴林斌教授分析，脑血管病可能影响NFL等标记物的水平，pTau 181与GFAP能够很好地预测脑内萎缩情况，纵向研究结果显示基线的GFAP水平能够很好地预测未来的脑萎缩情况（图4），提示这些标记物是潜在评估药物干预效果的指标。

在这个多中心队列中，血管疾病（CAA或CSVD）患者也被纳入研究。比较AD痴呆患者和血管疾病患者之间的生物标志物后发现，与AD和CSVD患者相比，CAA患者表现出更高水平的NFL。虽然GFAP水平在AD组中最高，但在AD、CAA和NADD组之间没有发现显著差异。

值得注意的是，在CN患者和CSVD患者之间分析的所有生物标志物的水平有轻微差异。

图4：在CANDI队列中，基线血液生物标志物与纵向认知能力下降和脑萎缩之间的关联。

▌3、pTau 181与GFAP有较高的预测脑内淀粉样蛋白沉积能力

通过结合AD诊断“金标准”——Aβ-PET检查（图5），研究还分析了这些AD血液标记物在预测脑内淀粉样蛋白沉积的能力，发现相较于其它标记物，pTau 181与GFAP有着较高的预测脑内淀粉样蛋白沉积能力。

在此基础上，如结合AD的风险因素，如APOE基因型，能够显著地提升血液标记物的预测能力。这为未来基于血液标记物开展精确AD筛查提供了可能。

图4：通过PET扫描确定的不同生物标志物的ROC曲线分析 (a) CANDI队列 (b)多中心队列

施炯教授总结道：“我们的研究是首次显示中国不同地区汉族人群中AD核心生物标志物存在一致性差异的研究，验证了AD早期诊断系统在中国人群中的适用性，支持其在中国AD诊断中的应用。此外，我们确定血清GFAP是脑萎缩和认知功能障碍的早期指标，并有可能预测这些领域的未来下降。同时，我们的研究结果强调了血浆pTau和血清GFAP单独或联合使用在鉴别Aβ状态方面的准确鉴别能力。这些结果强调了这些微创生物标志物作为临床试验中AD诊断和监测的有价值工具的潜在效用。”

寻找新方法突破研究局限性

有望使AD的诊断普及化、简单化

综上所述，该研究对于了解中国AD患者的体内病理变化特征具有重要意义。通过建立汉族人群基于血液生物标志物的诊断范式，将有望提高AD的早期筛查和诊断能力，为我国AD的早期干预提供可能。然而，正如张舒婷教授所提，该研究也存在某些局限性。首先，每个站点相对较少的参与者可能无法提供各自区域内患者状况的全面代表。其次，研究对MRI和认知功能的随访期大约为一年，这可能会降低检测更显著影响的能力。第三，研究没有对血液生物标志物进行纵向测量，这可能为他们在整个AD过程中的轨迹提供有价值的见解。最后，多中心队列中的一些中心缺少疾病组间的数据，这在直接整合多中心数据时引入了偏倚的可能性。

陶青青教授对此补充道：“考虑到这些局限性，多中心研究的统一标准化的流程至关重要，例如处理血样等。此外还需寻找新方法，采取多重研究手段来突破研究局限性，得到可靠的数据。”

最后，谈及团队后续的研究，高峰教授表示：“之前研究可能更多关注的是如何提升AD血液标记物的诊断的准确性，但发现单一的指标无法完成快速且准确的诊断后，我们将研究重心转为发现其他相关诊断指标，采用联合指标提升外周血液标记物的诊断准确性。此外，在中国人群中，有很多AD患者可能是有共患脑血管相关疾病。因而如何结合脑血管损伤去提升AD的诊断准确性，或是结合脑血管特征损伤来提升AD治疗效果，也是我们未来关注的点。相信通过深入研究和不断探索并优化诊断方法，我们能实现AD诊断的普及化和简单化。”

参考文献：

Gao F, Dai L, Wang Q, Liu C, Deng K, Cheng Z, Lv X, Wu Y, Zhang Z, Tao Q, Yuan J, Li S, Wang Y, Su Y, Cheng X, Ni J, Wu Z, Zhang S, Shi J, Shen Y; China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) Consortium. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: a multicenter-based cross-sectional and longitudinal study in China. Sci Bull (Beijing). 2023 Jul 10:S2095-9273(23)00444-9. doi: 10.1016/j.scib.2023.07.009. Epub ahead of print. PMID: 37500404.

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