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DAWNA-2研究再为达尔西利增添中国循证证据。

对于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌已经成为标准一线治疗方案。目前，全球已获批的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利。其中，达尔西利是首个中国自主研发的CDK4/6抑制剂。2021年12月31日，凭借DAWNA-1研究的出色疗效，达尔西利在中国获批上市，联合氟维司群用于治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。2023年6月26日，基于DAWNA-2研究成果，NMPA批准达尔西利的新适应症，本品联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗。本文从中国临床实践角度阐述达尔西利的使用优势，供临床参考。

中国乳腺癌呈年轻化趋势，内脏转移和绝经前患者较多

由于生活方式或环境等因素的影响，中国乳腺癌的发病越来越年轻化，中位诊断年龄为48-50岁[1]，而年轻乳腺癌患者更容易发生内脏转移，＜40岁患者内脏转移发生率为54%，≥40岁的患者内脏转移发生率为（43%）[2]；并且约有60%的患者在诊断时为绝经前状态[3]。年轻乳腺癌患者承担着更多的家庭责任和社会责任，其治疗应在保证疗效的同时，选择安全性更优、更适合长期服用的治疗药物，以保证患者的生活质量。

回顾既往CDK4/6抑制剂联合内分泌在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的相关研究，仅MONALEESA-7研究纳入了绝经前或围绝经期患者，其他一线治疗的研究中仅纳入绝经后患者[4-6]，且无绝经前适应症的信息。整体而言，CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经前患者的疗效数据较少，因此，亟需Ⅲ期临床研究来确证该方案在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中的临床获益，丰富其循证医学证据。

中国特色亚组均能从达尔西利联合治疗中获益，丰富中国循证

多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究DAWNA-2旨在评估达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。2022年9月该研究入选ESMO年会“Proffered Paper”专场，以口头报告形式公布中期分析结果。2023年5月12日，这项重磅Ⅲ期研究全文在线发表于《柳叶刀•肿瘤学》（The Lancet Oncology）[7,8]。结果显示，经达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗后，总人群的中位无进展生存期（mPFS）达30.6个月，客观缓解率（ORR）为57.4%，数值上均是目前同类研究中的最高记录。

从入组人群来看，DAWNA-2研究入组的456例患者为100%中国患者，其中达尔西利组入组39.6%的绝经前（含围绝经期）患者，更贴近中国乳腺癌患者发病特征。研究结果显示，达尔西利联合AI一线治疗使绝经前患者的疾病进展或死亡风险降低47%，PFS尚未达到；绝经后患者的PFS达30.6个月，疾病进展或死亡风险降低48%[1]。即无论患者是否绝经均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。

图1. DAWNA-2 研究中绝经后（左）和绝经前（右）PFS获益

在DAWNA-1研究中，达尔西利组也纳入了44%的绝经前患者。达尔西利组绝经前患者的PFS延长9.3个月（18.7个月 vs 9.4个月），疾病进展或死亡风险降低45%；绝经后患者的PFS延长10.2个月（15.7个月 vs 5.5个月），疾病进展或死亡风险降低56%[9]。

图2. 绝经前（上）和绝经后（下）患者中位PFS获益

DAWNA-1和DAWNA-2研究的成功，实现了达尔西利在一线、二线治疗中联合内分泌治疗药物用于绝经前和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的全面覆盖，丰富了达尔西利联合内分泌治疗的中国循证证据。

此外，DAWNA-2研究中还纳入了60.7%的内脏转移患者，经达尔西利联合AI治疗后患者的疾病进展或死亡风险降低37%；DAWNA-1研究中58.9%的患者伴内脏转移，经达尔西利联合氟维司群治疗后疾病进展或死亡风险降低46%。DAWNA-1研究还纳入了27%的晚期一线接受过化疗的患者，经达尔西利联合治疗后疾病进展或死亡风险降低32%[7-9]。由此可见，达尔西利针对我国现有HR+/HER2-晚期乳腺癌发病特点及诊疗现状，在总人群及亚组中均取得了治疗获益，为中国患者带来更适宜、更有效的治疗方案选择。

相比较其他CDK4/6抑制剂，达尔西利的两项Ⅲ期研究100%纳入中国人群，为中国临床医生提供基于中国乳腺癌患者临床试验数据的中国“达”案。并且两项研究还纳入了相当比例的绝经前和内脏转移患者（DAWNA-1研究还纳入一线接受过化疗患者），更贴近中国患者诊疗现状，更具参考意义。达尔西利的成功也提示在临床试验设计时，应从患者的临床需求出发、立足国情，探索基于中国循证的原研创新药，造福更多中国患者。

肝毒性更低，胃肠道副作用小，血液学毒性易管理

达尔西利的不良反应管理同样具有中国特色，其相关研究100%纳入中国患者，在不良反应管理方面也会更多地考虑中国患者本身的疾病特点，给予合理的应对方案。

非血液学毒性方面，DAWNA-2研究中达尔西利组3级AST和ALT升高发生率分别为1.7%和0.7%，且未观察到4级AST和ALT升高[7]，再次佐证了达尔西利的肝脏安全性优势。达尔西利通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，避免潜在的肝脏毒性。考虑到中国乳腺癌患者合并一定比例的HBV感染[10]，达尔西利可能是更适合存在基础肝功能损伤患者的CDK4/6抑制剂。另一方面，腹泻对患者的生活质量有不良影响，达尔西利组腹泻发生率较低，且未观察到3/4级腹泻[7]。可感知副作用小，有利于提高患者的用药依从性，改善患者生活质量。

回顾CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的相关研究发现，中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂共有的血液学不良反应，在亚裔人群中中性粒细胞减少的发生率可能更高[4,5]。DAWNA-2研究中最常见不良反应也是中性粒细胞减少，但未观察到粒缺性发热，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间仅3天。并且，首次至出现中性粒细胞减少的中位时间为28天[7]。对症处理或调整剂量可以快速缓解相关不良反应，目前处理措施比较成熟，易于管理。

总体而言，达尔西利作为中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂，DAWNA系列研究的成功证明了其强效、肝脏安全性更优、100%中国循证的特点。给中国患者带来了更全面、更确切的生存获益，也为临床工作者在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中探索更好的治疗策略提供了更多可能性。

参考文献

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[3]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[J].中国癌症杂志,2022,32(02):177-190.

[4]Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.

[5]Binghe Xu, Xichun Hu, Wei Li, et al. PALOMA-4: Primary results from a phase III trial of palbociclib (PAL) + letrozole (LET) vs placebo (PBO) + LET in Asian postmenopausal women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative (ER+/HER2–) advanced breast cancer (ABC). 2021 ESMO. Abstract 228MO.

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[7]Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA16.

[8]Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.

[9]Pin Zhang, Qingyuan Zhang, Xichun H, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): updated analysis from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 ESMO. 229P.

[10]Li N, Zhong QQ, Yang XR, et al. Prognostic Value of Hepatitis B Virus Infection in Very Young Patients With Curatively Resected Breast Cancer: Analyses From an Endemic Area in China. Front Oncol. 2020 Aug 7;10:1403.

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