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2型炎症标志物在重症度哮喘的诊断、治疗、预后等方面发挥重要作用
哮喘的发病率不断上升，大多数患者使用标准的吸入治疗可以实现良好的疾病控制，但约15%-17%的患者治疗效果差，控制水平低，甚至最终致残和死亡，被视为重度哮喘[1]。
一项欧美国家的调查发现，重症度哮喘患者中约有87.5%存在2型炎症证据，即伴有嗜酸性粒细胞（EOS）和呼出气一氧化氮（FeNO）水平升高[2]。一项意大利研究显示，约2万重度未控制的哮喘患者中就有89.3%的患者存在外周血EOS升高，51.9%的患者同时伴有FeNO升高[3]。这都提示重度症哮喘和2型炎症之间关系密切。
追本朔源，2型炎症标志物的源头——2型炎症因子
2023年全球哮喘管理和预防策略（GINA）将重度哮喘定义为使用了大剂量吸入糖皮质激素（ICS）+长效β2受体激动剂（LABA）时哮喘仍无法控制，或当大剂量ICS+LABA治疗减少时，哮喘发生恶化。近年来，越来越多的研究证实，2型炎症因子可能在重度哮喘中发挥关键作用。
研究发现，白介素-33（IL-33）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在哮喘患者气道上皮中均升高，特别是在重度哮喘患者中。此外，重度哮喘患者痰细胞中的IL-33和TSLP受体的表达也有所增加[4-6]。在外界过敏原、病原微生物等刺激下，上皮细胞能够合成和分泌IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等警报蛋白。警报蛋白（IL-33、IL-25、TSLP），通过级联反应促进IL-4、IL-5、IL-13等2型炎症因子分泌增加（图1）[7]。
图1 警报蛋白通过级联反应促进2型炎症因子分泌增加
随后，在2型炎症因子的介导下NO、IgE升高、嗜酸性粒细胞激活。因此，FeNO、IgE和痰液/外周血EOS等2型炎症的生物标志物水平也将不断增加。
从临床出发，2型炎症标志物为重度哮喘管理提供新思路
一氧化氮（NO）起源于支气管上皮细胞，是由酶诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生的一种反应性分子，经口测量的NO则被称为FeNO。
研究证实，IL-4和IL-13可以通过激活JAK-1、JAK-3和STAT-6通路，诱导支气管上皮细胞iNOS表达增加，促进NO的产生，此外IL-4和IL-13激活JAK-1、JAK-3和STAT-6通路还可直接促进免疫球蛋白E（IgE）的合成，并且IL-4可启动血管内皮细胞的嗜酸性粒细胞外渗[7,8]。大量的研究证实，EOS与IgE相关，抗IgE治疗可显著减少气道和外周血EOS水平[9-11]。目前，尽管越来越多的研究探讨了FeNO、EOS计数以及IgE对重度哮喘的潜在临床应用价值，但大多数仍集中在FeNO上，针对EOS计数和IgE的研究仍相对较少。
研究证实，外周血EOS增多与哮喘严重程度和症状控制不佳相关[12]。IgE则可能与重度哮喘的气道重塑相关[13]。基于文献检索，FeNO在重度哮喘的临床应用价值主要体现在以下方面[14-19]（图2）。
图2 FeNO在重症哮喘中的临床应用
一项研究将哮喘表型划分为（Type）T2型或非T2型炎症相关表型，利用累积表型重叠评分（phenotype overlap scores, POS）的方法，分析表型重叠与哮喘临床或炎症特征及哮喘急性发作风险的关系。研究发现，超过70%的患者存在表型重叠；47.5%的哮喘患者同时存在T2和非T2混合炎症相关表型[20]。既往研究采用多维度评估方法识别老年性哮喘可治疗特质，结果显示，嗜酸性炎症和2型炎症在非老年性哮喘患者中更常见[21]。
2型炎症是哮喘重要的可治疗特质（treatable traits）之一，识别可治疗特质对重度哮喘患者个体化治疗、改善预后等具有重要意义[22-24]。
总结
2型炎症标志物在重度哮喘的诊治中发挥着重要作用。随着对重度哮喘发病机制的进一步认识，确定EOS、IgE、FeNO更上游的2型炎症因子（IL-4、IL-5、IL-13）将为重度哮喘患者带来更理想的治疗效果。
专家简介
王刚 教授
四川大学华西医院 教授/主任医师，博士生导师、博士后合作导师
呼吸与危重症医学科 副主任 变态反应中心 副主任
四川省呼吸疾病临床医学研究中心 常务副主任
四川大学教育部疾病分子网络前沿科学中心肺免疫炎症研究室主任
中华医学会呼吸专委会哮喘学组委员
中国中西医结合呼吸专委会常委兼哮喘学组组长
美国胸科医师学会（ACCP）（CHEST杂志）咳嗽循证指南专家组成员
教育部新世纪优秀人才支持计划获得者
澳大利亚Newcastle大学和Sydney大学哮喘研究中心高级访问学者
澳亚重症哮喘国际多中心协作网（ASAN）中国区负责人
四川省医学会呼吸专委会哮喘学组副组长
美国ATS MECOR国际呼吸疾病临床流行病学培训讲师
J Thorac Dis、J Inflammation、ERJ Open Research杂志编委
获973分题、国家自然科学基金国际合作重点项目等22项
在BMJ、JACI、ERJ、Chest、JACI IP、CEA等国际杂志发表论文60多篇
医疗专长为呼吸系统疾病，尤其是重症哮喘、难治性慢性咳嗽的诊治
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[4M：MAT-CN-2316688；V1.0；批准日期：2023年8月] 本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
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