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FLAURA2研究中奥希替尼+化疗方案的优异表现，将如何影响未来临床实践？

随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的不断进步，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后已得到长足改善，患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）不断创新高，意味着患者能够通过靶向治疗长期控制病情、高质量长久存活，但目前临床主力用药——第三代EGFR-TKI，也遭遇了明显的“疗效瓶颈”，一线治疗中位PFS仍在20个月左右，为此学界近年来不断尝试联合治疗策略，即EGFR-TKI联合其它治疗手段，以望突破治疗瓶颈。

在近期召开的2023年世界肺癌大会（WCLC）上，被各方寄予厚望的关键III期临床试验FLAURA2研究PFS主要分析结果正式公布[1]，证实奥希替尼+化疗方案用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，可将患者中位PFS较奥希替尼单药治疗再延长9-10个月，接近30个月的水平（29.4个月 vs 19.9个月，BICR评估）。临床工作者应当如何看待FLAURA2研究的PFS数据？在实际诊疗中又应考量哪些因素？“医学界”特邀四川省肿瘤医院周进教授，对FLAURA2研究的最新成果及临床意义作深度点评，探讨奥希替尼+化疗方案的应用前景。

第三代EGFR-TKI已打造PFS新高度，新组合能否再次乘风破浪？

FLAURA2研究无疑是对EGFR-TKI靶向治疗里程碑式研究——也是对FLAURA研究的继承和探索，而FLAURA研究标志着以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI正式奠定了其一线治疗优选地位：奥希替尼治疗将患者中位PFS提升至18.9个月，且显著延长了患者中位OS（38.6个月 vs. 31.8个月）[2]，刷新了EGFR-TKI用于晚期NSCLC患者的疗效纪录。

此后，国内外又有多个第三代EGFR-TKI报告了晚期一线治疗临床III期研究的阳性结果，它们均可较对照组第一代EGFR-TKI显著延长中位PFS，但中位PFS均在20个月左右[3-5]，与FLAURA研究大体相近，且尚未公布成熟的OS随访结果。

不难看出，第三代EGFR-TKI单药一线治疗晚期NSCLC患者，已经遭遇了明显的“疗效瓶颈”，难以继续延长患者PFS，从而进一步改善患者预后。此前学界曾开展第一代EGFR-TKI联合化疗的临床研究探索，治疗的中位PFS与第三代TKI单药治疗相当，而本次FLAURA2研究采用疗效更为出色的第三代EGFR-TKI奥希替尼，它联合化疗将带来怎样的疗效提升？除PFS外临床医生还应关注哪些重要信息？

中位PFS近30个月，FLAURA2研究为临床诊疗带来新策略

FLAURA2研究是一项国际性、多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗，相比奥希替尼单药一线治疗携带EGFR敏感突变（Del19/L858R）晚期NSCLC患者的有效性和安全性，研究设计要点如图1所示。

图1.FLAURA2研究设计概况

本次WCLC大会报告的PFS主要分析结果显示：由研究者评估的奥希替尼+化疗组中位PFS，较奥希替尼单药组显著延长了8.8个月（25.5个月 vs. 16.7个月，HR=0.62，p＜0.0001，数据成熟度51%），达到主要研究终点；敏感性分析中，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的奥希替尼+化疗组中位PFS，则显著延长了9.5个月（29.4个月 vs. 19.9个月，HR=0.62，p=0.0002，数据成熟度43%）；两组中位OS均未达到（HR = 0.90, p=0.5238）。

图2.由研究者评估的PFS结果

图3.由BICR评估的PFS结果

亚组分析显示，奥希替尼+化疗方案对所有预设亚组患者均有显著PFS获益，其中在中国患者亚组，奥希替尼+化疗可使患者疾病进展或死亡风险较对照组相对下降51%（HR=0.49），而EGFR敏感突变类型（Del19/L858R）并不影响奥希替尼+化疗方案的获益，且L858R突变患者获益更明显，由研究者评估的患者中位PFS较奥希替尼单药组延长10.8个月，延长幅度相对Del19患者更多（8.5个月，详见图4）。

图4.按EGFR突变类型分组的患者疗效情况

而在基线伴有中枢神经系统（CNS）转移的患者中（联合组、单药组占比分别为42%/40%），奥希替尼+化疗组患者由研究者评估的中位PFS较奥希替尼单药组高出10.9个月（24.9个月 vs. 13.8个月，HR=0.47），延长幅度较基线无CNS转移亚组的6.6个月更大（详见图5），因此对治疗难度较大的CNS转移患者，奥希替尼+化疗方案也有显著疗效。

图5.基线有无CNS转移患者的疗效情况

安全性分析则显示，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药治疗组中，≥3级不良事件（AEs）发生率分别为64%和27%，≥3级可能与治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为53% 和11%，但大多数TRAEs仍为轻-中度，≥3级TRAEs也主要与联合用药中的铂类化疗、培美曲塞有关，严重治疗相关AEs发生率分别为19%和5%，AEs导致奥希替尼停药的发生率分别为11%和6%，上述数据提示奥希替尼+化疗组安全性不及单药组，但总体可控（见图6、图7）。

图6.安全性分析结果

图7.常见不良反应分析

FLAURA2研究将如何改变临床实践？许多问题仍需慎思明辨

本次公布的FLAURA2研究PFS分析结果，标志着奥希替尼+化疗将EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，带入了PFS长达近30个月的全新疗效时代，因此研究结果必然将改写临床实践。而在临床实际运用中，突变类型为L858R、基线合并脑转移、肿瘤相关症状较严重、需紧急缓解症状的患者，可能是奥希替尼+化疗方案治疗的更优势人群。

另一类从奥希替尼+化疗联合模式治疗中获益的人群，可能是基因背景相对复杂的患者，由于合并共突变驱动基因、耐药基因以及多种不明功能基因变异，单纯靶向治疗通常疗效有限，FLAURA2研究中的奥希替尼+化疗方案，将可能为此类患者带来更好的近期疗效。

在治疗安全性方面，FLAURA2研究的相关数据提示，奥希替尼+化疗方案虽然整体安全和耐受性可控，但也应注意到采用联合治疗的患者需要每三周到医院进行化疗，在生活质量和依从性高度相关的今天，注重患者体验和人文关怀，也会影响联合治疗方案的完成度。因此，靶向和化疗组合的治疗方式，在未来会受到口服药物联合的挑战，现在讨论其是否为PFS1的最佳方案还为时过早。在奥希替尼+化疗方案的实际运用中，临床医生也应与患者密切沟通，帮助患方充分了解治疗方案、时间点和相关副作用，并在出现副作用时及时处理。

后续学界对FLAURA2研究的关注，也将转移到抗癌治疗的“金标准”——OS，但相关数据仍需要长期随访，且由于EGFR突变阳性患者的生存已显著延长，后线治疗会对临床研究OS结果产生极大影响，既往奥希替尼单药二线治疗的AURA3研究即是先例[6]。因此真正决定奥希替尼+化疗方案应用地位的，除了目前出色的PFS1数据，更大程度上还将依赖该方案是否能在临床中转化为最后总体的生存获益。

此外，既往奥希替尼一线治疗后的耐药机制复杂多样，往往需要给予高度个体化的治疗，如奥希替尼联合化疗、抗血管生成药物，或根据基因测序结果选用相应靶向药物，乃至尝试免疫+抗血管+化疗联合方案等，奥希替尼+化疗一线治疗耐药后应如何开展后续治疗，也必将成为临床关注的热点，这一问题同样需要FLAURA2研究的后续分析给出答案。

总结

FLAURA2研究中奥希替尼+化疗方案的优异表现，将为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗提供全新选择，还可能深远地改变EGFR突变NSCLC的靶向治疗格局，相信随着更多有关疗效、安全性和生物标志物相关的分析结果公布，临床医生能够根据患者情况，个体化选择最为恰当的靶向治疗/靶向联合治疗方案，让患者从治疗中得到综合最大化的获益。还是那句话，看总体最好的不一定是最适合的，而对个体最适合的一定是最好的。

专家简介

周进

  • 主任医师 肿瘤学博士

  • 四川省肿瘤医院.特需一级专家

  • 肿瘤内科副主任兼胸部肿瘤内科病区主任

  • 电子科技大学.西南医科大学.成都医学院硕导

  • 意大利皮尔蒙特东方大学，马焦雷大学访问学者

  • 四川省医疗卫生系统先进个人

  • 国家留学基金（美国华盛顿大学）获得者

  • 中国抗癌协会第二届青年理事

  • 中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

  • 中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会常务委员

  • 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常务委员

  • 四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员

  • 四川省医促会肿瘤免疫治疗专委会主任委员

  • 中国南方临床肿瘤研究协会青委会副主任委员

参考文献

[1]Jänne P A, et al. PL03.13 Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). WCLC 2023.

[2]Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.

[3]Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A randomized phase III trial of aumolertinib versus gefitinib as first-line therapy for locally advanced or metastaticnon–small-cell lung cancer with EGFR exon 19 deletion or L858R mutations[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(27): 3162-3171.

[4]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022, 10(11): 1019-1028.

[5]Lu S, Zhou J, Jian H, et al. Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2023.

[6]Papadimitrakopoulou V A, Mok T S, Han J Y, et al. Osimertinib versus platinum–pemetrexed for patients with EGFR T790M advanced NSCLC and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor: AURA3 overall survival analysis[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(11): 1536-1544.

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