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以吡咯替尼为基础的抗HER2治疗方案成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的重要选择。

吡咯替尼是由我国本土企业自主研发的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借其Ⅱ期临床研究[1]、PHENIX[2]和PHOEBE研究[3]的出色表现，吡咯替尼联合卡培他滨方案已经成为国内HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗选择。基于PHILA研究的出色疗效[4]，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案成为国内多部权威乳腺癌诊疗指南推荐的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案，打破原有HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗格局，开创乳腺癌抗HER2治疗新时代。而PANDORA进一步评估了吡咯替尼联合多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼联合多西他赛一线治疗的中位PFS为15.97个月，其中曲妥珠单抗经治患者长达20.83个月；同时，经过有效的一级预防，腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显降低[5]。该研究结果不仅彰显了吡咯替尼联合多西他赛的一线应用潜力，也为吡咯替尼联合多西他赛方案的不良反应管理提供了重要参考意义。

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ORR及PFS获益显著，彰显吡咯替尼联合多西他赛的一线治疗潜力

PANDORA是一项由研究者发起的多中心，单臂Ⅱ期临床试验，旨在探索吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。从2019年6月到2021年6月，PANDORA研究共纳入79例患者，其中，30.4%的患者接受过曲妥珠单抗治疗。2022年ESMO大会公布的数据显示[5]，截止2022年7月31日，确认的ORR提升至79.7%（ITT人群），在符合方案集（PPS）中，确认的ORR为81.8%；临床获益率（CBR）分别为87.3%和89.6%。中位TTR（从首次用药至首次PR/CR的时间）为1.51个月，反映了吡咯替尼联合多西他赛能够使肿瘤快速缓解，仅1.51个月就能达到PR或CR。

图1. PANDORA研究中患者的疾病缓解情况

在73例可评估患者中，中位PFS为15.97个月。在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中（22/73），中位PFS为20.83个月；既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者中（51/73），中位PFS为14.82个月。

图2. PANDORA研究中总人群（A）以及曲妥珠单抗经治与否亚组人群（B）的PFS获益

PANDORA研究表明，吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有良好的临床获益，针对曲妥珠单抗经治患者同样取得良好疗效，进一步完善了既往研究针对这类人群的治疗空缺。

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吡咯替尼联合多西他赛不良反应可控可管理，安全性良好成为晚期一线放心之选

在安全性方面，PANDORA研究显示，整体不良反应可控，患者耐受性良好。从2021年SABCS公布的数据来看[6]，常见的不良反应包括腹泻（62%），贫血（56.7%），白细胞下降（51.9%），中性粒细胞下降（41.8%）等；≥3级不良事件为白细胞下降（29.1%），中性粒细胞下降（27.8%），腹泻（21.5%）等。

研究第二阶段进行了方案修正，使用洛哌丁胺和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）分别对腹泻和粒缺性发热进行一级预防。

  • 腹泻：推荐在治疗的前2个周期（42天）期间给与止泻药预防，并应在首剂吡咯替尼给药时开始洛哌丁胺预防性用药（一级预防）。指导患者按下表所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次。

  • 中性粒细胞下降：在首剂多西他赛给药时开始升白治疗（一级预防），使用至多西他赛因任何原因停药时为止。给药方案：硫培非格司亭皮下注射，固定给药剂量，每次6 mg，或按照患者体重，以100μg/kg进行个体化治疗。给药时间：化疗结束后24-48h，每个化疗周期注射1次。

2022年ESMO大会公布的结果显示，≥3级腹泻发生率从38.2%降至8.9%，显著降低了腹泻发生率。≥3级中性粒细胞下降从36.1%降至23.3%，展示出一定下降趋势。

在PHILA研究实施过程中未对相关不良反应进行一级预防，只在不良反应发生后进行对症处理。结果显示，≥3级中性粒细胞下降发生率达到62.6%，≥3级腹泻发生率达到46.3%。其中，中性粒细胞下降在曲帕双靶联合化疗方案中的发生率也在60%-70%之间。多西他赛和吡咯替尼联合使用时有可能会叠加不良事件发生频率和强度，因此如何管理好这些不良反应将会是帮助患者在晚期治疗阶段获得更好生活质量的基础。

PANDORA研究的第二阶段通过有效的一级预防，≥3级腹泻和中性粒细胞下降相比第一阶段均有明显下降。其不良反应管理经验为吡咯替尼联合多西他赛在临床实践的应用提供了有力参考。

· 总 结 ·

目前，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案已经成功获批HER2阳性晚期乳腺癌适应症，并成为国内多部权威指南推荐的一线治疗方案。而PANDORA研究的显著获益，不仅与PHILA研究互相补充，进一步拓宽吡咯替尼的适用人群边界；同时，其成功降低腹泻、中性粒细胞下降发生率的管理经验也再次强调了吡咯替尼方案的不良反应可控可管理，为临床实践应用提供了参考依据。

参考文献：

[1]Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 10;37(29):2610-2619.

[2]Yan M,Bian L,Hu X,et al.Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo- controlled phase 3 study[J]. Transl Breast Cancer Res,2020,1:13.

[3]Xu BH, Yan M, Ma F, et al. PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.

[4]Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

[5]Wang XJ, Huang J, Zheng YB, et al. Pyrotinib in combination with docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer (PANDORA): a single-arm, multicenter phase 2 trial.2022 ESMO. Abstract #2312.

[6]Wang XJ, Huang J, Zheng YB, et al. Pyrotinib in combination with docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer (PANDORA): A single-arm, multicenter phase 2 trial.2021 SABCS. Abstract P2-13-31.

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