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2023 ESMO大会研究速递！

近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗领域进行了大量探索，诸如AEGEAN、IMpower010等研究已经证实了新辅助或辅助免疫治疗的获益，围术期免疫治疗也有了阶段性进展。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于2023年10月20日-24日在西班牙马德里盛大举行，医学界特整理其中NSCLC领域多项围术期治疗重磅研究更新结果，包括KEYNOTE-671、CheckMate 816、RATIONALE 315、PACIFIC-6、DUART研究。

KEYNOTE-671研究：

首个且目前唯一！达EFS、OS双终点

KEYNOTE-671研究是一项随机、双盲3期试验，旨在评估PD-1 抑制剂帕博利珠单抗在围手术期（帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗）用于可切除的Ⅱ期、ⅢA 期和ⅢB期NSCLC的治疗方案。

此前于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布的期中分析1（IA1）显示，这一治疗方案能显著改善无事件生存期（EFS）、主要病理学缓解率（mPR）与病理学完全缓解率（pCR）。在本次ESMO大会上，研究者公布了期中分析2（IA2），内容包括EFS的最终分析结果、总生存期（OS）的期中分析结果等。

研究对象为既往未接受过治疗的、可切除的Ⅱ期、ⅢA或ⅢB（N2）期NSCLC患者，入组的受试者（n=786）按1:1分为两组，其中帕博利珠单抗组：术前接受至多4个周期帕博利珠单抗（200mg，Q3W）+顺铂双联新辅助治疗，术后接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）单药辅助治疗13个周期；安慰剂组：术前接受至多4个周期顺铂双联+安慰剂新辅助治疗，术后接受安慰剂辅助治疗13个周期。

图1 KEYNOTE-671研究设计

数据截至2023年7月10日，中位随访时间为36.6个月（范围：18.8-62.0个月）。总生存结果显示，安慰剂组中位OS为52.4个月（95％CI，45.7-NR），帕博利珠单抗组的中位OS尚未达到（95% CI，NR-NR）。两组患者的死亡风险比（HR）为0.72（95％CI，0.56-0.93，单边P值=0.00517）。这也意味着，帕博利珠单抗用于早期可切除NSCLC围手术期治疗，能显著延长患者生存期，降低死亡风险28％。

图2 总生存结果

亚组分析显示，无论受试者PD-L1 表达水平高低，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的OS获益具有一致性。EFS结果显示，帕博利珠单抗组中期EFS为47.2个月（95％CI，32.9-NR），而安慰剂组的中期EFS为18.3个月（95％CI，14.8-22.1），HR=0.59（95％CI，0.48-0.72）。

“这是一个惊人的成就。”研究者Jonathan Spicer在会上感叹。更新的研究结果确立了围手术期帕博利珠单抗方案作为可切除的Ⅱ期、ⅢA或ⅢB（N2）期NSCLC标准治疗的地位。这也是可切除 NSCLC 围术期免疫治疗目前为止首个且唯一一个阳性 OS 结果。

CheckMate 816：无论PD-L1表达

水平，新辅助N + C获益显著

此前，CheckMate 816研究到达了两个研究终点，即与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗（N）+化疗（C）能显著改善可切除NSCLC患者的EFS与pCR。在今年ESMO年会上，研究人员公布了根据肿瘤PD-L1的表达情况报告的临床结果。

对IB期（≥ 4 cm）- IIIA期（AJCC v7）可切除NSCLC患者进行1:1随机分组，分别接受N 360 mg + C Q3W 或C Q3W 治疗3个周期。探索性分析包括PD-L1表达≥1%或PD-L1表达<1%患者的EFS、OS、pCR、MPR、手术结果和安全性。

数据截止至2022年10月14日，中位随访41.4个月。在PD-L1表达≥ 1%的患者中，与C相比，接受N + C治疗的患者所有疗效研究终点均有改善，3年EFS率和OS率C vs N+C为47% vs 72%与66% vs 85%。接受C或N+C治疗的患者3-4级治疗相关不良事件发生率分别为44% vs 34%。

在肿瘤PD-L1表达＜1%的患者中，与C相比，接受N + C治疗的患者也具有更高获益的EFS、OS、pCR和MPR。两组患者3年EFS率和OS率分别为39% vs 42%和60% vs 71%。接受C或N+C治疗的患者3-4级治疗相关不良事件发生率分别为36% vs 34%。

图4 PD-L1表达＜1%患者pCR、EFS、OS

这些探索性分析证实，无论PD-L1表达如何，新辅助N + C均能为可切除的NSCLC患者带来临床获益与可控的安全性。

RATIONALE 315：NSCLC

围术期免疫治疗pCR率达41%

RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究的主要研究终点为盲态独立病理学审查委员会（BIPR）评估的MPR率、EFS，次要研究终点包括OS、pCR率、BICR评估的客观缓解率（ORR）、研究者评估的EFS、患者2年和3年OS率、安全性和健康相关生命质量（HRQoL）等。

研究入组453例中国患者，患者术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗（TIS）200mg Q3W+含铂双药化疗（CT） Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。

截至2023年2月20日（中位随访时间：16.8个月），453名患者被随机纳入意向治疗（ITT）人群。421例（92.9%）完成了新辅助治疗（TIS + CT，211例[93.4%]；CT，210例[92.5%]）；90例（19.9%）未接受手术（TIS + CT，36例[15.9%]；CT，54例[23.8%]）。下图中总结了新辅助治疗阶段的疗效数据；TIS + CT 与 CT 相比，MPR 和 pCR 率显著提高（P<0.0001）。同时，TIS + CT不影响手术的可行性。

令人惊喜的是，RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗联合化疗组pCR率达41%，较单纯化疗组显著提高了35%（P＜0.0001）。同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率达到56%，较对照组（15%）显著提高了41%。为NSCLC围术期免疫治疗领域带来全新突破。

PACIFIC-6：序贯放化疗后

度伐利尤单抗维持治疗具有可行性

PACIFIC-6研究是一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究，旨在探索序贯放化疗后未进展的患者能否从度伐利尤单抗的维持治疗中获益。中期数据显示初步疗效获益，本次大会则报告了PACIFIC-6的最终分析结果。

研究纳入符合入组标准的III期不可手术的NSCLC患者，患者接受序贯放化疗（至少两周期化疗，剂量为60Gy±10，在化疗结束后6周内开始放疗）。度伐利尤单抗治疗剂量为1500mg，每4周一次，治疗时间24个月。主要研究终点为6个月内出现的3级以上治疗相关不良反应，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）及ORR、OS。

图7 PACIFIC-6研究设计

▌安全性结果

截至2023年3月20日，共有117名患者入组。中位治疗时间为 41.0 周。4.3%（95% CI：1.4-9.7）的患者在6个月内出现了3/4级围术期不良事件（PRAE），6.0% 的患者在整个研究期间出现了3/4级PRAE（1 名患者出现了导致死亡的PRAE）。其中肺炎是最常见的任意等级PRAE（17.1%）和3/4 级PRAE（1.7%）。

▌疗效结果

在32.6个月的中位随访时间中（范围：4.4-45.7），患者中位OS为39.0个月（95% CI：30.6-无法计算），3年OS率为 56.5%（95% CI：46.4-65.5），中位PFS为13.1个月（95% CI：7.4-19.9）。

研究结果表明，序贯放化疗后接受度伐利尤单抗具有可控的安全性，同时显示出良好的抗肿瘤活性。对于不适合同步放化疗的患者，序贯放化疗后使用度伐利尤单抗也是合理的治疗策略。

DUART研究：放疗联合免疫

治疗，或为不可化疗患者新选择

对于不可切除的III期NSCLC患者，同步放化疗后进行度伐利尤单抗维持治疗是目前的标准治疗方法。然而许多患者不适合进行化疗，主要接受单纯放疗治疗，效果并不理想。DUART（NCT04249362）是一项二期开放标签国际研究，旨在探索患者接受放疗后联合免疫治疗的安全性与疗效。

研究纳入不可切除的III期NSCLC患者，分为两个平行队列（A组：标准放疗，60 Gy ± 10%或生物等效剂量[BED]；B组：姑息放疗，40到<54 Gy或BED）。随后患者接受度伐利尤单抗1500 mg IV Q4W静脉注射治疗，持续12个月。研究主要终点为安全性分析，定义为在接受第一次剂量后的6个月内发生的可能与治疗有关的3级/4级不良事件的发生率。

图9 DUART研究设计

纳入患者中位年龄为79.0岁，中位随访时间30.6周。总体而言，仅有9.8%的患者（A组：11.9%；B组：7.0%）在接受第一次度伐利尤单抗注射后的6个月内出现了3级/4级PRAEs 。导致治疗中断的最常见PRAE是肺炎，占3.9%。此外，患者中位PFS为8.0个月，中位OS为15.9个月，ORR为26.5%。

这项前瞻性研究结果表明，不适合化疗的患者可以安全地接受胸部放疗后联合度伐利尤单抗这一治疗方案。安全性结果以及初步疗效结果令人鼓舞，这种联合治疗方案或可成为部分患者的新选择。

责任编辑：Sheep

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