*仅供医学专业人士阅读参考

DESTINY-Lung01生物标记物分析结果出炉，德曲妥珠单抗探索HER2过表达NSCLC治疗领域。

HER2（ERBB2）基因是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）新兴的驱动基因分子靶点，其变异类型包括突变、扩增和蛋白过表达。其中，HER2过表达在NSCLC中的发生率为10%-15% [1]。生存数据显示，HER2过表达与肺癌较差的预后相关 [2]。然而，针对HER2过表达NSCLC，目前并无靶向HER2的标准治疗方案。传统抗HER2治疗方案以及免疫和化疗对于HER2过表达NSCLC的疗效非常有限，而新型抗体药物偶联物（ADC）为此类患者带来了全新的治疗选择。德曲妥珠单抗（DS-8201）在HER2过表达NSCLC领域的最新生物标记物的探索分析亮相2023 ESMO，医学界肿瘤频道诚邀武汉同济医院的褚倩教授深入探讨HER2过表达NSCLC领域的最新研究和进展，以供临床参考。

DESTINY-Lung01研究进一步探索HER2过表达NSCLC人群

DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性 [3]。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的一项研究进一步对DESTINY-Lung01研究中HER2过表达人群的生物标记物和疗效进行了分析（摘要号：151P） [4]。

■研究设计

II期DESTINY-Lung01旨在探究HER2过表达(IHC2+或3+)（队列1、1a）和HER2突变（队列2）不可切除/或晚期非鳞NSCLC患者队列中德曲妥珠单抗后线治疗的疗效。队列1和1a纳入HER2过表达的复发或难治的不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者，分别用6.4mg/kg（N=49）和5.4mg/kg（N=41）德曲妥珠单抗进行治疗。主要终点为根据RECIST v1.1标准确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括研究者评估的cORR，缓解持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），疾病控制率（DCR）和安全性。生物标记物分析为探索性终点，也是此次报道的数据。

DESTINY-Lung01研究队列1和1a的90例患者中，86例基线有循环肿瘤DNA（ctDNA），此次分析主要是探究了这些患者基线ctDNA中的基因突变和临床结局之间的关联性。潜在的生物标记物包括关键致癌基因（EGFR，KRAS，NRAS和BRAF）及其他感兴趣基因的激活突变。

图1. DESTINY-Lung01研究设计

■研究结果

  • 患者基线特征

数据截至时间为2021年12月3日，共检测到16例患者（18.6%）携带EGFR突变，20例患者（23.3%）携带KRAS突变，1例患者（1.2%）携带NRAS突变，1例患者（1.2%）携带BRAF突变。队列1中6/10例EGFR激活突变患者携带T790M突变；队列1a中此类患者仅有1例。13/16例EGFR激活突变患者既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。

图2.基线ctDNA的基因变异图谱

图3.基线关键致癌基因激活突变发生率

图4.根据EGFR突变和既往接受TKI治疗评估的患者最佳肿瘤大小变化疗效结果

86例可评估患者的ORR为29.1%（95% CI 19.8-39.9），mPFS为5.7个月（95% CI 4.2-7.4）。研究观察到，EGFR、KRAS和NRAS激活突变对德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者的疗效没有影响；而STK11和KEAP1突变和较短的mPFS有关，但此类患者数量较少（n=12）。

图5.根据患者激活突变状态对疗效（ORR和mPFS）的分析

图6 . EGFR和RAS不同激活突变状态PFS的KM曲线图

图7. STK11和KEAP1不同激活突变状态PFS的KM曲线图

■研究结论

本研究证实无论基线是否存在EGFR、KRAS或NRAS突变，HER2过表达NSCLC患者均能从德曲妥珠单抗的治疗中获益，而STK11和KEAP1突变与较短的mPFS有关。

专家点评

■HER2过表达NSCLC预后不佳，德曲妥珠单抗寻求突破

随着致癌驱动基因的发现和分子靶向治疗的发展，晚期NSCLC的治疗策略已转变为基于分子特征的治疗模式。全面分子检测评估已成为NSCLC临床诊疗的标准部分，其中包括新兴的HER2变异。HER2变异类型包括突变、扩增和蛋白过表达，均与不良预后相关。相较于其它HER2变异类型，HER2过表达在NSCLC中发生率相对较高，在中国NSCLC患者中为15.4%，相比鳞状细胞癌更常见于腺癌 [5]。HER2过表达无明显的病理学特征，且并不在NSCLC的常规分子检测当中。根据专家共识，免疫组织化学染色法（IHC）是检测HER2过表达的标准方法，在NSCLC中，组织学标本IHC 2+/3+即为HER2过表达。

图8. HER2变异检测专家共识，HER2变异检测流程

虽然ADC药物和TKI被认为是HER2变异NSCLC的新型治疗选择，但目前HER2过表达NSCLC的靶向治疗仍有待进一步探索 [5]。单克隆抗体在HER2过表达NSCLC中的疗效非常有限，研究显示，曲妥珠单抗或帕妥珠单抗治疗HER2扩增/过表达NSCLC患者的ORR仅有13% [6]。上一代ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）同样疗效不佳，研究显示T-DM1治疗HER2过表达NSCLC患者的mPFS在IHC 2+和IHC 3+队列中分别为2.6个月和2.7个月，总生存期（OS）为12.2个月和15.3个月 [7]。

德曲妥珠单抗作为新型ADC药物，在HER2过表达NSCLC中的初步探索提示疗效具有潜力。2022 ESMO公布的DESTINY-Lung01研究数据表明，队列1和队列1a患者经德曲妥珠单抗治疗的ORR分别为26.5%和34.1%，DCR分别为69.4%和78%，中位DOR分别为5.8个月和6.2个月，mPFS分别为5.7个月和6.7个月，mOS分别为12.4个月和11.2个月 [3]。

图9. DESTINY-Lung01研究中HER2过表达NSCLC疗效数据数据

2023 ESMO最新公布的研究表明，86例可评估的HER2过表达NSCLC患者接受德曲妥珠单抗治疗的ORR为27.1%，mPFS可达5.9个月。德曲妥珠单抗在HER2过表达中的疗效虽初现曙光，但并没有取得HER2突变NSCLC中同样的优异疗效，因此值得进一步探索。

此次公布的生物标记物分析显示，HER2过表达NSCLC患者存在多种致癌基因的激活突变，而分析这些潜在的生物标记物是否影响德曲妥珠单抗疗效非常必要，将有助于找出导致HER2过表达NSCLC患者治疗疗效不佳和预后差的原因。本研究发现，携带STK11和KEAP1突变患者的mPFS更短，提示此类患者在HER2过表达NSCLC患者中的预后更差，STK11和KEAP1也可能是影响德曲妥珠单抗疗效和HER2过表达NSCLC患者预后的重要致癌基因。此外，本研究16例EGFR激活突变患者中多达13例曾接受过EGFR TKI治疗，即约81%的患者为EGFR TKI治疗失败，那么HER2过表达是否为EGFR敏感突变患者使用EGFR TKI发生耐药的原因也同样值得关注。

总之，HER2过表达NSCLC目前仍有许多未解之谜值得深入探索，此类患者也缺乏有效的治疗手段。对HER2过表达NSCLC进行深入探索将有助于找到精准的治疗策略，以延长患者的生存。

目前，德曲妥珠单抗联合免疫治疗HER2过表达NSCLC的治疗正在探索当中，试图寻求疗效方面的突破。DESTINY-Lung03（NCT04686305）就是为了评估德曲妥珠单抗联合度伐利尤单抗和化疗对晚期或转移性HER2过表达的非鳞状NSCLC患者的安全性和耐受性所开展的Ib期研究 [9]。DS8201-A-U106研究（NCT04042701）是针对既往未接受过免疫治疗和抗HER2治疗、HER2表达（IHC≥1+或ISH+）局部晚期/转移性NSCLC患者，探索德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗的治疗疗效的Ib期研究[10]。期待上述两项研究结果的公布，为HER2过表达NSCLC患者提供新的治疗选择。

总结

总体而言，HER2过表达是NSCLC中预后不佳的疾病分型，目前尚无靶向HER2的标准治疗方案，而HER2单克隆抗体以及T-DM1对HER2过表达NSCLC患者的疗效不佳，此类患者存在亟待解决的未满足需求。新型HER2-ADC药物德曲妥珠单抗展现出更优的治疗潜力，有望为HER2过表达NSCLC患者提供新的治疗选择。期待后续更多针对HER2过表达NSCLC的研究数据出炉，为改善此类患者提供更多循证依据。

点评专家简介

褚倩 教授

主任医师，博士生导师

  • 华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科 主任

  • 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 委员

  • 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 副秘书长

  • 中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 副主任委员

  • 湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员

  • 湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员

  • 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委

参考文献：

[1] Heinmöller P, Gross C, Beyser K, et al. HER2 status in non-small cell lung cancer: results from patient screening for enrollment to a phase II study of herceptin. Clin Cancer Res. 2003;9(14):5238-5243.

[2] Liu L, Shao X, Gao W, et al. The role of human epidermal growth factor receptor 2 as a prognostic factor in lung cancer: a meta-analysis of published data. J Thorac Oncol 2010;5:1922–32.

[3] Smit E.F, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Overexpressing Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Results From the DESTINY-Lung01 Trial. 2022 ESMO.

[4]Smit E.F, Felip E, Uprety D, et al. Baseline circulating tumor DNA (ctDNA) biomarker analysis of patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-overexpressing metastatic nonesmall cell lung cancer (NSCLC) treated with trastuzumab deruxtecan (T-DXd). 2023 ESMO 151P.

[5]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer [published correction appears in ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100482]. ESMO Open. 2022;7(1):100395.

[6] Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol. 2018;36(6):536-542.

[7] Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety, and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019;25(1):64-72.

[8] Li B, Smit EF, Goto Y, et al. Primary data from DESTINY-Lung01: a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutated (HER2m) metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 2021 ESMO Congress; -21, 2021; virtual. Abstract LBA45.

[9] Planchard D, Brahmer J.R, Yang J.C-H, et al. Phase Ib multicenter study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and immunotherapy with or without chemotherapy in first-line treatment of patients (pts) with advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) and HER2 overexpression (OE): DESTINY-Lung03. 2023 ASCO 1507TiP.

[10] Borghaei H, Besse B, Bardia A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in combination with pembrolizumab in patients with advanced/metastatic breast or non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase Ib, multicenter, study. 2020 ASCO TPS1100.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点