本文来源：时代商学院 作者：黄祐芊

来源 | 时代商学院

作者 | 黄祐芊

编辑 | 雷映

核心产品或存安全性问题，是否会影响创新药企业的发行上市？

据上交所官网，6月1日，广州必贝特医药股份有限公司（下称“必贝特”）提交IPO注册申请，计划在科创板登陆。然而，时隔半年，该公司IPO仍未更新进展。

据科创板上市委审议会议的结果公告，必贝特过会需进一步落实该公司与其他公司相关领域在研药品及引进药品相比具有的竞争优势和劣势，并说明该公司对产品市场空间的测算是否谨慎合理。

针对必贝特的竞争实力，时代商学院已在《（上篇）必贝特超七成研发投入为委外研发费用，核心产品技术系授权专利》一文中剖析了该公司的研发情况。本文作为第二篇报告，将聚焦该公司能最快实现营业收入的核心产品展开分析。

时代商学院研究发现，必贝特研发进度最快的核心产品BEBT-908所对应的DLBCL适应证治疗领域在国内外市场已至少有4款产品上市，且BEBT-908用于DLBCL适应证的疗效数据整体不及竞品。同时，BEBT-908用于该适应证的在研产品多达10款以上，市场竞争十分激烈。

此外，BEBT-908作为一种PI3K抑制剂，2022年，国外市场已上市的5款P13K抑制剂中有3款因为毒性问题陆续撤市，FDA在展开相关研究后针对该类产品采取避免将单臂试验作为监管策略的措施，必贝特的BEBT-908正是采取单臂试验结果申请附条件上市。

对此，必贝特在招股书中坦言BEBT-908存在上市失败风险或上市后撤市风险。

核心产品赛道拥挤，BEBT-908研发进度不及同行

据招股书，必贝特的主要在研产品有11款，分别针对肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等领域。其中，有6款产品已处于临床试验阶段，核心产品BEBT-908预计于2023年二季度提交NDA（新药上市申请），或将是必贝特最早上市创收的产品。

不同管线在研产品的研发投入各不相同。目前，必贝特为BEBT-908投入的研发费用最多，累计达8617.82万元。那么，BEBT-908的市场竞争格局如何？能否为必贝特带来高回报？

招股书显示，BEBT-908是一款针对PI3K/HDAC设计的小分子双靶点抑制剂，针对的适应证分别有弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）。

不过，上述领域均已有产品获批上市，且在研竞品数量较多。必贝特BEBT-908面临的竞争十分激烈。

DLBCL的诊疗路径中，一线治疗以R-CHOP方案为核心，DLBCL具有高度异质性及侵袭性，30%~40％的患者会发展为复发或难治性，且经过一段时间治疗后又易发生耐药。

目前，国内尚无获批的三线及以上治疗该病症的小分子靶向药物，存在未被满足的疾病治疗需求。必贝特的BEBT-908有望成为国内首个批准上市用于该适应证三线及以上治疗的小分子靶向创新药。

不过，小分子靶向药物并非治疗DLBCL的唯一疗法。必贝特在招股书中表示，截至招股书签署日，国内已获批用于三线及以上治疗DLBCL的药物有两款，分别为复星凯特引进的阿基仑赛注射液（Yescarta）、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。上述两个药物均为CAR-T疗法，获批时间均为2021年。

国外获批用于三线及以上治疗DLBCL的药物除CAR-T疗法外，还有小分子靶向药物Selinexor（XPOVIO，一种核输出抑制剂）和抗体偶联药物维博妥珠单抗（POLIVY）。其中，POLIVY于2023年1月在国内获批联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL。

在疗效上，CAR-T疗法阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液国内外治疗DLBCL的ORR（客观缓解率）高于70%，Selinexor针对DLBCL的ORR为29%，POLIVY联合苯达莫司汀和利妥昔单抗三药联合治疗DLBCL的ORR为63%。对比之下，必贝特IIa期临床试验的ORR为50%，相对处于较低水平。

除上述已上市的4款药物外，国内用于三线及以上治疗DLBCL的在研产品共计有11款，其中有8款已进入II期临床试验。

PTCL方面，该病症异质性较强，绝大多数病理亚型的侵袭性较强，预后极差。大部分PTCL病理亚型的初诊患者会采取以CHOP化疗方案10为基础的综合治疗，其缓解率一般在50%～65%。对于部分化疗缓解后的患者，临床上可能还会采取造血干细胞移植以进一步巩固疗效。

然而，PTCL患者初治缓解后存在极高的复发风险，目前临床上尚缺乏对于复发难治性PTCL的标准治疗手段，PTCL患者的3年总体生存率为21%～28%。因此，临床上急需开发针对PTCL的有效治疗方法。

截至招股书签署日，国内获批用于二线及以上治疗PTCL的药物合计有4款，分别为西达本胺、注射用维布妥昔单抗、普拉曲沙注射液和盐酸米托蒽醌脂质体注射液。其中，西达本胺于2014年获批，目前已被纳入医保。

BEBT-908用于PTCL适应证的IIb期临床试验或尚未完成，必贝特未披露相关ORR数据及与竞品药物的ORR对比情况。不过，国内用于二线及以上治疗PTCL的在研产品合计13款，其中有9款已进入II期临床试验阶段。

其他血液肿瘤方面，必贝特在招股书中指出，目前国内获批用于三线及以上治疗FL、CLL/SLL、LPL/WM、MZL的药物共有4款，分别为药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、石药集团引进的度维利塞胶囊（Duvelisib）、上海璎黎药业的林普利塞片、拜耳医药的盐酸可泮利塞（Copanlisib，又名Aliqopa）。

国内针对FL、CLL/SLL、LPL/WM、MZL适应证的在研产品除必贝特的BEBT-908外，还有12款在研产品。其中，信达生物的Parsaclisib、正大天晴的TQ-B3525均处于NDA阶段，或将早于必贝特的BEBT-908上市。

值得一提的是，必贝特在一轮问询回复中指出，截至该报告出具日，全球已上市的PI3K抑制剂为7款（含在国内上市的2款），HDAC抑制剂为5款。已批准上市的PI3K抑制剂和HDAC抑制剂相对较少，主要系临床研究显示PI3K单靶点抑制剂在毒性、药效方面都存在诸多缺陷，HDAC单靶点对肿瘤生长抑制作用有限。

综上，必贝特研发进度最快的核心产品BEBT-908所对应的适应证治疗领域在国内外市场已有4款产品上市，在研产品则多达10款以上。

PI3K抑制剂因毒性撤市，FDA取消单臂试验监管策略

必贝特的BEBT-908非首款用于血液肿瘤适应证的药物，且PI3K靶点抑制剂在临床试验中显示具有潜在毒性，那么该靶点抑制剂是否存在因有效性及安全性问题撤市的情况？

11月9日，美国知名医药网站FiercePharma报道称，拜耳医药的发言人通过电子邮件向该网站表示，该公司已向FDA（美国食品药品监督管理局）提出撤回Aliqopa在美国的上市申请。

拜耳医药撤回Aliqopa并非首例PI3K抑制剂撤市。据一轮问询函回复，国外已上市的PI3K抑制剂合计有5款，其中有3款已撤回部分适应证或已完全撤市。

2014年，吉利德的Idelalisib获批上市，2022年，该公司分别撤回了Idelalisib针对FL以及SLL的适应证。

2022年，TG Therapeutics撤回该公司Umbralisib产品针对MZL以及FL的适应证，相当于撤市，这距离该产品获批上市仅一年时间。

2018年，Verastem的Duvelisib针对CLL/SLL、FL适应证获批上市。2021年，该公司便撤回了Duvelisib用于FL的适应证。2022年9月22日，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）组织召开会议讨论Duvelisib用于CLL/SLL适应证的安全性。

可以看到，国外PI3K抑制剂撤回部分适应证甚至完全撤市的情形大都发生在2022年。

这一年究竟发生了什么？

据FDA官网，2022年4月21日，ODAC组织召开会议，讨论PI3K抑制剂的安全性问题，以及企业申请PI3K抑制剂上市时，是否需要提供随机对照试验数据作为支持该类药物有效性及安全性的实质性证据。

会议指出，在每项随机临床试验中，PI3K抑制剂组因不良事件导致的死亡率较高，这表明对患者总生存期（OS）的潜在损害可能是由于毒性。多项评估PI3K抑制剂单药使用或与其他药物联合使用的随机试验已显示出显著的毒性。

FDA认为，PI3K抑制剂在血液肿瘤中的使用经验，说明了当前单臂试验中通过ORR（客观缓解率）来支持初步批准的监管方式面临着挑战。

经过讨论，ODAC同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划。ODAC提出，首先提倡在早期随机试验中，通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；最后，全面收集和分析患者总生存期（OS）数据，以充分评估生存率和其他临床益处测量值。

还需关注的是，必贝特的BEBT-908是以单臂试验结果申请附条件上市，FDA取消以单臂试验作为监管策略是否会影响国内药监局对相关药物的监管？

必贝特在招股书的风险因素章节中指出，相比于随机对照试验，单臂试验可减少样本量、缩短疗效评价时间、缩短临床研发时间，但单臂试验不设立平行对照组，而是采用外部对照，在评价疗效时可能会引入偏倚因素，采用试验结果作为获益风险评估依据时，可能存在不确性。

必贝特还在招股书中表示，新药获批上市本身也存在不确定性，BEBT-908针对DLBCL能否获批上市仍取决于CDE的综合审评结果。在未来的注册审评审批过程中，如果BEBT-908针对DLBCL的有效性和安全性等临床试验数据不能满足CDE关于获批上市的相关要求，可能导致审评审批结果不及预期的风险。

此外，BEBT-908通过II期单臂关键性临床试验附条件上市后，依据监管法规需要进一步开展上市后的确证性临床试验，存在由于确证性临床试验未完成或研究失败导致产品无法获得完全批准，甚至被撤销上市批准的风险。

【参考资料】

1. 《广州必贝特医药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书》.上交所

2. 《关于广州必贝特医药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复报告》.上交所

3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1745140123476019025&wfr=spider&for=pc.又《一PI3K抑制剂或遭FDA退市，吉利德等曾撤回，靶点还有希望吗？》.E药经理人

4. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/withdrawn-cancer-accelerated-approvals血液肿瘤适应证药物撤回清单（日期截至2023年7月25日）.FDA

5.https://www.fda.gov/media/157762/download《FDA Briefting Document ODAC Meeting April 21,2022 PI3K Inhibitors in Hematologic Malignancies》.FDA官网

6.https://www.fiercepharma.com/pharma/its-end-line-bayers-p13k-aliqoba-and-novos-insulin-levemir-after-two-market-pulls.FierePharma

（全文3644字）

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