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要点速览

■GnRHa是CPP的标准治疗用药，目前国内临床已经应用一月和三月等多种剂型

GnRHa是CPP的标准治疗药物，可有效控制患儿性发育进程，延迟骨骼成熟、改善患儿FAH。

■国内外学会共识GnRHa药物推荐更新：CPP治疗不再强调以体重为基础调整用药剂量

国内外指南、共识对GnRHa在CPP中用法用量推荐目前尚无统一标准， 2015和2022版中国共识均未提出GnRHa治疗必须以体重为基础调整用药剂量，而2019年由国际儿科内分泌联盟发布的《GnRHa在儿童中应用：国际联盟更新》中则明确提到“不再常规推荐亮丙瑞林长效剂型以体重为基础调整用药剂量”。

■多项临床研究证实，GnRHa三月剂型无需根据患儿体重调整，可采用固定剂量

随着GnRHa三月剂型等长效剂型逐步开发，多项GnRHa三月剂型关键临床研究均采用固定剂量，显示GnRHa三月剂型均可有效抑制HPG轴，并将生长速率降低至正常水平。

引言

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是目前中枢性性早熟（CPP）患儿治疗的首选和标准用药，目前中国已有多种类和不同剂型GnRHa应用于CPP患儿治疗[1,2]，研究显示，GnRHa三月剂型可以有效抑制性腺轴、延缓青春期进展、使患者治疗接受度与依从性提高[3]。但关于GnRHa的用药方案，国内外尚没有统一标准，此次邀请山东第一医科大学附属省立医院儿科专家——李桂梅教授与大家共同探讨不同剂型GnRHa在CPP治疗中的用法用量，以期为临床应用带来获益。

专家简介

李桂梅 教授

主任医师 博士 博士生导师

  • 山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）儿科二级岗位专家

  • 享受国务院特殊津贴，儿童内分泌知名专家

  • 国家卫生健康委药事管理及药物治疗学委员会委员

  • 第15-17届中华儿科内分泌遗传代谢学组委员

  • 中国医师协会青春期健康及医学专业委员会常委

  • 中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会委员

  • 中国儿童生长发育质控中心中原协作组组长

  • 山东省医师协会青春期医学与健康专业委员会主任委员

  • 山东省研究型医院协会儿童内分泌遗传代谢分会主委

  • 山东省医师协会儿科内分泌专业委员会副主任委员

  • 山东省医学会罕见疾病分会会员

  • 山东省医师协会科普分会副主任委员，

  • 山东省罕见疾病防治协会第三届理事会常务理事

  • Endocrine Society Journals 中文版编委，中华实用儿科杂志编委，发育医学电子杂志编委

  • 省医及山东省十佳女医师，省医工匠及名家，最美儿科医师

  • 擅长诊治：下丘脑垂体疾病、矮小症、性早熟、糖尿病、CAH、特纳、甲低、甲亢

  • 小胖威利、低磷性佝偻病、成骨不全、内分泌罕见病等

  • 发表论文100篇，SCI收录论文80篇。主编儿科内分泌专著1、2版

  • 获山东省科技进步一等奖1项，其他科技奖5项

GnRHa是CPP的标准治疗用药，国内已有多种剂型应用于临床

CPP是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动，近年来发病率呈逐年上升的趋势[1]。GnRHa是CPP的标准治疗药物，与垂体前叶促性腺细胞的促性腺激素释放激素（GnRH）受体结合，使黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和性腺激素分泌减少，有效控制CPP患儿性发育进程，延迟骨骼成熟、改善患儿成年终身高（FAH）。GnRHa包括曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等多种药物，其药效是天然GnRH的15~200倍，制剂有3.75mg缓释剂/每4周肌注或皮下注射、11.25mg长效缓释剂/每12周1次[1]。而对于不同GnRHa类药物的用药剂量及使用方案，目前国内外缺乏统一标准[2]。

国内外学会共识GnRHa药物推荐更新：CPP治疗不再强调以体重为基础调整用药剂量

2009年劳森·威尔金斯（Lawson Wilkins）儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会（ESPE）邀请30余名儿科内分泌学科专家，探讨达成《GnRHa在儿童中应用的共识声明》该共识推荐GnRHa用药间隔为4周/次，包括戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林和组胺瑞林[3,4]。2015和2022中国CPP诊断与治疗共识推荐GnRHa缓释剂初始剂量为3.75mg，此后剂量为80-100μg/（kg·4周），或采用通用剂量3.75mg每4周注射1次[1,2]。而在2019年更新的《GnRHa在儿童中应用：国际联盟更新》中指出，既往GnRHa基于体重调整剂量缺乏证据。亮丙瑞林在美国获批用于性早熟的起始剂量为7.5mg-15mg的一月剂型及11.25mg或30mg的三月剂型。必要时可增加剂量以达到充分抑制。在欧洲和亚洲，亮丙瑞林的标准用量为肌注3.75mg/28天。同时，亮丙瑞林长效剂型不再推荐基于体重调节剂量的的给药方式。双羟萘酸曲普瑞林起始剂量通常为3.75mg/28天*，必要时可调整为三月剂型（11.25mg）[5]。

*双羟萘酸曲普瑞林3.75mg/28天未在中国获批使用

韩国回顾性研究纳入86例特发性CPP的女童，接受GnRHa治疗至少1年并达到成年终身高FAH，该研究共分为两组，一组采用亮丙瑞林固定剂量给药（3.75mg/4周一次，体重>20kg，n=72），一组采用亮丙瑞林基于体重给药（60-85μg/kg/4周一次，n=14），旨在比较不同剂量GnRHa用药后生长情况以评估最佳有效剂量。结果显示，在亮丙瑞林治疗期间，固定剂量组和基于体重调整组患者Tanner分期、GnRHa激发后的LH峰值、雌二醇水平均受到良好抑制，且两组无显著性差异。固定剂量组和基于体重给药组，成人终身高均显著高于初始预测成人身高（P<0.05），且高于父母身高均值，但两组之间并无统计学差异[6]（见图1）。

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图1. 亮丙瑞林固定剂量和基于体重给药的最终成年身高结局

多项临床研究证实，GnRHa三月剂型采用固定剂量有效抑制HPG轴、降低生长速率，且极大提高治疗便利性

随着GnRHa三月剂型等长效剂型逐步开发，患者治疗接受度与依从性不断提高[3]，曲普瑞林起始剂量通常为3.75mg/每4周，并可根据需要逐步调整至11.25mg三月剂型[3,8]。多项GnRHa三月剂型关键临床研究均采用固定剂量，均显示曲普瑞林等三月剂型均可有效抑制HPG轴，并将生长速率降低至青春期前儿童正常水平（见表1）[7,8,9]。

青春期前儿童正常生长速度为5~7cm/年[10]

表1 Ⅲ期临床试验结果

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根据Carel et al.的一项多中心、Ⅲ期临床研究结果显示，纳入的64名儿童（平均体重女童32.9kg，男童38.3kg），均采用固定剂量11.25mg每3个月注射一次，持续12个月。治疗3个月时，GnRH激发后LH峰值≤3IU/l的儿童比例达到85%，在第3个月至第12个月，血液中平均曲普瑞林残留水平保持稳定，抑制垂体-性腺轴和CPP青春期发育被有效抑制，且耐受性良好[7]。

曲普瑞林三月剂型中国Ⅲ期临床研究共纳入32例患者，采用了固定剂量双羟萘酸曲普瑞林15mg（释放11.25mg曲普瑞林）每3个月注射一次，持续6个月，研究显示固定剂量曲普瑞林三月剂型可在三个月内释放曲普瑞林，无累积效应和药物过量的描述，且能保障在3个月之内持续抑制促性腺激素水平。该研究后续又进行了6个月随访研究，结果显示了患儿在12个月时仍保持良好的LH抑制水平，患儿生长速率下降至青春期前儿童的正常水平，且耐受性良好，患儿未出现药物相关严重不良事件[8]（见图2）。

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图2 .曲普瑞林11.25mg治疗3个月、6个月和12个月时患儿GnRH激发试验水平

总结

GnRHa是CPP的标准治疗用药。国内外指南、共识对GnRHa在CPP中用法用量尚无统一标准。也有部分指南提出不再推荐亮丙瑞林基于体重调整用药剂量。随着GnRHa长效剂型的疗效及安全性得到肯定、临床广泛应用，多项GnRHa三月剂型关键研究采用固定剂量治疗，有效抑制HPG轴、降低生长速率，改善成年身高，并且提高了患者及家属的治疗便利性。

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参考文献：

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J]. 中华儿科杂志,2023,61(1):16-22.

[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志. 2015; 53(6):412-418.

[3] Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children[J]. Pediatrics. 2009 Apr;123(4):e752-62.

[4] 董关萍, 傅君芬. 促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(4) : 241-243.

[5] Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium[J]. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-372.

[6] Jang S, Kim SJ, Lee M, et al. Comparison of the effect of GnRH agonist dosage in girls with central precocious puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2023 Feb 3.

[7] Carel JC, Blumberg J, Seymour C, Adamsbaum C, Lahlou N; Triptorelin 3-month CPP Study Group. Three-month sustained-release triptorelin (11.25 mg) in the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2006 Jan;154(1):119-24.

[8] Luo X, Zhang C, Yang Y, et al. Efficacy and Safety of Triptorelin 3-Month Formulation in Chinese Children with Central Precocious Puberty: A Phase 3, Open-Label, Single-Arm Study[J]. Adv Ther. 2023 Oct;40(10):4574-4588.

[9]Lee PA, Klein K, Mauras N, Neely EK, Bloch CA, Larsen L, Mattia-Goldberg C, Chwalisz K. Efficacy and safety of leuprolide acetate 3-month depot 11.25 milligrams or 30 milligrams for the treatment of central precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):1572-80.

[10] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,,等. 儿童体格发育评估与管理临床实践专家共识.中华儿科杂志,2021,59(3):169-174.

审批号：DIP-CN-011860 有效期至：2024年11月22日

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